7 research outputs found

    Rolle der Kinin Rezeptoren beim sekundären Hirnschaden nach transienter fokaler zerebraler Ischämie der Maus

    Get PDF
    Bradykinin – ein früher Entzündungsmediator – ist ein aktiver Metabolit des Kallikrein-Kinin Systems, der seine Funktion in erster Linie über den konstitutiv exprimierten Kinin B2 Rezeptor vermittelt. Sämtliche Komponenten dieses Systems sind im Gehirn nachgewiesen worden. Pharmakologische Studien mit Kinin B2 Rezeptor Antagonisten lassen vermuten, dass Bradykinin an der Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach zerebraler Ischämie beteiligt ist. Ferner gibt es sehr starke Hinweise darauf, dass Bradykinin durch Öffnung der Blut-Hirn Schranke maßgeblich an der Entstehung des Hirnödems nach Ischämie beteiligt ist. Dennoch ist der zeitliche Verlauf der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren sowie die Rolle des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des Hirnschadens nach experimentellem Schlaganfall bisher nicht weiter beleuchtet worden. Aufgrund der sehr starken Hinweise auf eine pathophysiologische Relevanz des Kallikrein-Kinin Systems bei der zerebralen Ischämie, wollten wir dessen Beteiligung an der Entstehung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie genauer untersuchen. Hierfür unterzogen wir Mäuse des Stammes C57/Bl6 einer 45minütigen Okklusion der A. cerebri media (MCA) mittels eines intraluminalen Fadens, was zu einem standardisierten ischämischen Infarkt im MCA-Versorgungsgebiet führte. Zunächst bestimmten wir die Konzentration an Bradykinin mit einem Radioimmunoassay, sowie die Expression der Kinin Rezeptoren auf mRNA- und Protein-Ebene mit Real-Time PCR bzw. Immunhistochemie zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach Ischämie. Nachdem wir die zeitlichen Verläufe der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren ermittelt hatten, interessierten wir uns besonders für die funktionelle Bedeutung des B2 Rezeptors, über den vermutlich die pathologischen Mechanismen in Gang gesetzt werden. Um dessen Bedeutung beurteilen zu können, ermittelten wir 24 Stunden nach Ischämie bei B2 Rezeptor knockout Mäusen (B2-/-) gravimetrisch durch Messung von Feucht- und Trockengewicht das Hirnödem, histomorphometrisch das Infarktvolumen, die motorische Funktion mit Hilfe eines Neuroscores und die Mortalität während der ersten Woche nach experimentellem Schlaganfall. Die B2-/- und C57/Bl6 Mäuse waren zuvor ausführlich hinsichtlich der für unsere Versuche relevanten Parameter charakterisiert und verglichen worden, wobei wir die C57/Bl6 Mäuse als geeignete Kontrollen evaluierten. Die Konzentration an Bradykinin im Hirngewebe war 12 Stunden nach Ischämie maximal angestiegen (3-fach), während die Hochregulation der mRNA der Kinin B1 und B2 Rezeptoren nach 24 Stunden ihr Maximum hatte (5-fach bzw. 17-fach). Die Immunhistochemie zeigte, dass die Kinin B1 und B2 Rezeptoren konstitutiv über das gesamte Mäusegehirn verteilt exprimiert wurden, bereits 2 Stunden nach Ischämie in Neuronen, die morphologische Zeichen ischämischer Schädigung zeigten, hochreguliert wurden und über 24 Stunden hochreguliert blieben. Bei der Untersuchung der funktionellen Bedeutung des Kinin B2 Rezeptors für die Entwicklung des sekundären Hirnschadens nach transienter fokaler zerebraler Ischämie zeigte sich, dass die B2 Rezeptor knockout Mäuse verglichen mit ihren wildtyp Kontrollen signifikant vor den Folgen der MCA-Okklusion geschützt waren. Sie hatten verglichen mit ihren Kontrollen eine bessere motorische Funktion (p<0,03) und ein um 38% kleineres Infarktvolumen (p<0,001), entwickelten um 87% weniger Hirnödem (p<0,05) und überlebten länger (p<0,05). Somit bestätigen unsere Ergebnisse die Befunde anderer Arbeitsgruppen, die eine Neuroprotektion durch eine Pharmakotherapie mit B2 Rezeptor Antagonisten bei der zerebralen Ischämie zeigen konnten. Während die zeitlichen Muster der Produktion von Bradykinin und der Expression der Kinin Rezeptoren nach transienter fokaler zerebraler Ischämie eine allgemeine Beteiligung des Kallikrein-Kinin Systems an der Pathophysiologie des Schlaganfalls nahe legen, weisen unsere Versuche mit B2-/- Mäusen auf eine besonders schädliche Rolle des Kinin B2 Rezeptors beim postischämischen Zelltod hin. Desweiteren scheint der Kinin B2 Rezeptor ein sehr wichtiger Faktor der Hirnödementstehung zu sein. Diese Befunde erweitern unser bisher sehr beschränktes Verständnis des Kallikrein-Kinin Systems nach zerebraler Ischämie und könnten den Weg zu der Entwicklung neuer, spezifischerer Strategien zur Behandlung des ischämischen Schlaganfalls ebnen

    Policy-making in information technology: a decisional analysis of the Alvey Programme

    Get PDF
    In June 1988 the five-year, ÂŁ350 million Alvey programme for advanced information technology is scheduled to terminate. This study is a critical appraisal of the decision-making associated with all aspects of the formulation, approval, implementation and operation of the Alvey policy programme. The study analyses why a government that preaches public sector disengagement from the market has channelled funds into one of the fastest growing sectors of British industry, why a government committed to competition endorsed a programme based on collaboration between firms, and why a government opposed to picking 'winners' implemented a programme aimed at a few selected technologies. It describes the intricate advisory mechanisms which support decision-making by powerful but technologically ill-informed government departments and the British core executive. The study questions the wisdom of the government insisting that industry should frame industry policy - for when a sector dominated by defence contractors did so, the result was an increased dependence on government. When the government engaged in a meso-corporatist policy-making arrangement with Industry, it did so from a position of weakness. Industry had the technical expertise, operational control of major projects, and a dominant role within the Alvey directorate. The result was a pattern of self-interested and short-sighted policy-making biased towards the interests of large firms In the defence and telecommunications fields. By divorcing itself from the mainstream of information technology developments and concentrating on selected narrow niches, the British information technology industry has set itself a difficult task for survival in the years ahead
    corecore