Three-dimensional Multiscale Modelling and Simulation of Atria and Torso Electrophysiology

A better understanding of the electrical activity of the heart under physiological and pathological conditions has always been key for clinicians and researchers. Over the last years, the information in the P-wave signals has been extensively analysed to un-cover the mechanisms underlying atrial arrhythmias by localizing ectopic foci or high-frequency rotors. However, the relationship between the activation of the different areas of the atria and the characteristics of the P-wave signals or body surface poten-tial maps are still far from being completely understood. Multiscale anatomical and functional models of the heart are a new technological framework that can enable the investigation of the heart as a complex system. This thesis is centred in the construction of a multiscale framework that allows the realistic simulation of atrial and torso electrophysiology and integrates all the anatom-ical and functional descriptions described in the literature. The construction of such model involves the development of heterogeneous cellular and tissue electrophysiolo-gy models fitted to empirical data. It also requires an accurate 3D representation of the atrial anatomy, including tissue fibre arrangement, and preferential conduction axes. This multiscale model aims to reproduce faithfully the activation of the atria under physiological and pathological conditions. We use the model for two main applica-tions. First, to study the relationship between atrial activation and surface signals in sinus rhythm. This study should reveal the best places for recording P-waves signals in the torso, and which are the regions of the atria that make the most significant contri-bution to the body surface potential maps and determine the main P-wave characteris-tics. Second, to spatially cluster and classify ectopic atrial foci into clearly differenti-ated atrial regions by using the body surface P-wave integral map (BSPiM) as a bi-omarker. We develop a machine-learning pipeline trained from simulations obtained from the atria-torso model aiming to validate whether ectopic foci with similar BSPiM naturally cluster into differentiated non-intersected atrial regions, and whether new BSPiM could be correctly classified with high accuracy.En la actualidad, una mejor compresión de la actividad eléctrica del corazón en condi-ciones fisiológicas y patológicas es clave para médicos e investigadores. A lo largo de los últimos años, la información derivada de la onda P se ha utilizado para intentar descubrir los mecanismos subyacentes a las arritmias auriculares mediante la localiza-ción de focos ectópicos y rotores de alta frecuencia. Sin embargo, la relación entre la activación de distintas regiones auriculares y las características tanto de las ondas P como de la distribución de potencial en la superficie del torso está lejos de entenderse completamente. Los modelos cardíacos funcionales y anatómicos son una nueva he-rramienta que puede facilitar la investigación relativa al corazón entendido como sis-tema complejo. La presente tesis se centra en la construcción de un modelo multiescala para la simula-ción realista de la electrofisiología cardíaca tanto a nivel auricular como de torso, integrando toda la información anatómica y funcional disponible en la literatura. La construcción de este modelo implica el desarrollo, en base a datos experimentales, de modelos electrofisiológicos heterogéneos tanto celulares como tisulares. Así mismo, es imprescindible una representación tridimensional precisa de la anatomía auricular, incluyendo la dirección de fibras y los haces de conducción preferentes. Este modelo multiescala busca reproducir fielmente la activación auricular en condiciones fisiológi-cas y patológicas. Su uso se ha centrado fundamentalmente en dos aplicaciones. En primer lugar, estudiar la relación entre la activación auricular en ritmo sinusal y las señales en la superficie del torso. Este estudio busca definir la mejor ubicación para el registro de las ondas P en el torso así como determinar aquellas regiones auriculares que contribuyen fundamentalmente a la formación y distribución de potenciales super-ficiales así como a las características de las ondas P. En segundo lugar, agrupar y cla-sificar espacialmente los focos ectópicos en regiones auriculares claramente diferen-ciables empleando como biomarcador los mapas superficiales de integral de la onda P (BSPiM). Se ha desarrollado para ello una metodología de aprendizaje automático en la que las simulaciones obtenidas con el modelo multiescala aurícula-torso sirven de entrenamiento, permitiendo validar si los focos ectópicos cuyos BSPiMs son similares se agrupan de forma natural en regiones auriculares no intersectadas y si BSPiMs nue-vos podrían ser clasificados prospectivamente con gran precisión.Avui en dia, una millor comprenssió de l'activitat elèctrica del cor en condicions fisio-lògiques i patològiques és clau per a metges i investigadors. Al llarg dels últims anys, la informació derivada de l'ona P s'ha utilitzat per intentar descobrir els mecanismes subjacents a les arítmies auriculars mitjançant la localització de focus ectòpics i rotors d'alta freqüència. No obstant això, la relació entre l'activació de diferents regions auri-culars i les característiques tant de les ones P com de la distribució de potencial en la superfície del tors està lluny d'entendre's completament. Els models cardíacs funcionals i anatòmics són una nova eina que pot facilitar la recerca relativa al cor entès com a sistema complex. La present tesi es centra en la construcció d'un model multiescala per a la simulació realista de la electrofisiologia cardíaca tant a nivell auricular com de tors, integrant tota la informació anatòmica i funcional disponible en la literatura. La construcció d'aquest model implica el desenvolupament, sobre la base de dades experimentals, de models electrofisiològics heterogenis, tant cel·lulars com tissulars. Així mateix, és imprescindible una representació tridimensional precisa de l'anatomia auricular, in-cloent la direcció de fibres i els feixos de conducció preferents. Aquest model multies-cala busca reproduir fidelment l'activació auricular en condicions fisiològiques i pa-tològiques. El seu ús s'ha centrat fonamentalment en dues aplicacions. En primer lloc, estudiar la relació entre l'activació auricular en ritme sinusal i els senyals en la superfí-cie del tors. A més a més, amb aquest estudi també es busca definir la millor ubicació per al registre de les ones P en el tors, així com, determinar aquelles regions auriculars que contribueixen fonamentalment a la formació i distribució de potencials superfi-cials a l'hora que es caracteritzen les ones P. En segon lloc, agrupar i classificar espa-cialment els focus ectòpics en regions auriculars clarament diferenciables emprant com a biomarcador els mapes superficials d'integral de l'ona P (BSPiM). És per això que s'ha desenvolupat una metodologia d'aprenentatge automàtic en la qual les simulacions obtingudes amb el model multiescala aurícula-tors serveixen d'entrenament, la qual cosa permet validar si els focus ectòpics, llurs BSPiMs són similars, s'agrupen de for-ma natural en regions auriculars no intersectades i si BSPiMs nous podrien ser classifi-cats de manera prospectiva amb precisió.Ferrer Albero, A. (2017). Three-dimensional Multiscale Modelling and Simulation of Atria and Torso Electrophysiology [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/88402TESI

A Computational Based Approach for Non-invasive Localization of Atrial ectopic foci

Las arritmias auriculares son las arritmias cardı́acas más comunes, afectan a seis millones de personas en Europa e imponen una enorme carga sanitaria en la sociedad. Las nuevas tecnologı́as médicas están ayudando a los electrofisiólogos a adaptar el tratamiento a cada paciente de diferentes maneras. Por ejemplo, la resonancia magnética (MRI) permite evaluar la distribución espacial de la fibrosis auricular; los mapas electroanatómicos (EAM) permiten obtener una caracterización eléctrica de los tejidos en tiempo real; Las imágenes electrocardiográficas (ECGI) permiten estudiar la actividad eléctrica cardı́aca de forma no invasiva; y la ablación por radiofrecuencia (RFA), permite eliminar el tejido patológico en el corazón que desencadena o mantiene una arritmia. A pesar del acceso a tecnologı́as avanzadas y de la existencia de guı́as clı́nicas bien desarrolladas para el tratamiento de las arritmias auriculares, las tasas de éxito del tratamiento a largo plazo siguen siendo bajas, debido a la complejidad de la enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad imperiosa de mejorar los resultados clı́nicos en beneficio de los pacientes y el sistema de salud. Se podrı́an emplear modelos biofı́sicos detallados de las aurı́culas y el torso para integrar todos los datos del paciente en un solo modelo 3D de referencia capaz de reproducir los complejos patrones de activación eléctrica observados en experimentos y la clı́nica. Sin embargo, existen algunas limitaciones relacionadas con la dificultad de construir tales modelos para cada paciente o realizar un número considerable de simulaciones para planificar la terapia óptima de RFA. Teniendo en cuenta todas esas limitaciones, proponemos utilizar modelos biofı́sicos detallados y simulaciones como una herramienta para entrenar sistemas de aprendizaje automático, para lo cual dispondrı́amos de todos los datos y variables del problema, que serı́an imposibles de obtener en un entorno clı́nico real. Por lo tanto, podemos realizar cientos de simulaciones electrofisiológicas, considerando una variedad de escenarios y patologı́as comunes, y entrenar un sistema que deberı́a ser capaz de reconocerlos a partir de un conjunto limitado de datos no invasivos del paciente, como un electrocardiograma (ECG), o mapa de potencial de superficie corporal (BSPM).Abstract Atrial arrhythmias are the most common cardiac arrhythmia, affecting six million people in Europe and imposing a huge healthcare bur- den on society. New technologies are helping electrophysiologists to tailor the treatment to each patient in different ways. For instance, magnetic resonance imaging (MRI) allows to assess the spatial distribution of atrial fibrosis; electro-anatomical maps (EAM) permit to obtain an electrical char- acterization of tissue in real-time; electrocardiographic imaging (ECGI) al- lows to study cardiac electrical activity non-invasively; and radiofrequency ablation (RFA), allows to eliminate pathological tissue in the heart that is triggering or sustaining an arrhythmia. Despite the access to advanced technologies and well-developed clinical guidelines for the management of atrial arrhythmia, long-term treatment success rates remain low, due to the complexity of the disease. Therefore, there is a compelling need to improve clinical outcomes for the benefit of patients and the healthcare system. Detailed biophysical models of the atria and torso could be employed to integrate all the patient data into a single reference 3D model able to re- produce the complex electrical activation patterns observed in experiments and clinics. However, there are some limitations related to the difficulty of building such models for each patient, or performing a substantial number of simulations to plan the optimal RFA therapy. Considering all those lim- itations, we propose to use detailed biophysical models and simulations as a tool to train machine learning systems, for which we have all the ground- truth data which would be impossible to obtain in a real clinical setting. Therefore, we can perform hundreds of electrophysiology simulations, con- sidering a variety of common scenarios and pathologies, and train a system that should be able to recognize them from a limited set of non-invasive pa- tient data, such as an electrocardiogram (ECG), or a body surface potential map (BSPM)

A three-dimensional human atrial model with fiber orientation. Electrograms and arrhythmic activation patterns relationship

The most common sustained cardiac arrhythmias in humans are atrial tachyarrhythmias, mainly atrial fibrillation. Areas of complex fractionated atrial electrograms and high dominant frequency have been proposed as critical regions for maintaining atrial fibrillation; however, there is a paucity of data on the relationship between the characteristics of electrograms and the propagation pattern underlying them. In this study, a realistic 3D computer model of the human atria has been developed to investigate this relationship. The model includes a realistic geometry with fiber orientation, anisotropic conductivity and electrophysiological heterogeneity. We simulated different tachyarrhythmic episodes applying both transient and continuous ectopic activity. Electrograms and their dominant frequency and organization index values were calculated over the entire atrial surface. Our simulations show electrograms with simple potentials, with little or no cycle length variations, narrow frequency peaks and high organization index values during stable and regular activity as the observed in atrial flutter, atrial tachycardia (except in areas of conduction block) and in areas closer to ectopic activity during focal atrial fibrillation. By contrast, cycle length variations and polymorphic electrograms with single, double and fragmented potentials were observed in areas of irregular and unstable activity during atrial fibrillation episodes. Our results also show: 1) electrograms with potentials without negative deflection related to spiral or curved wavefronts that pass over the recording point and move away, 2) potentials with a much greater proportion of positive deflection than negative in areas of wave collisions, 3) double potentials related with wave fragmentations or blocking lines and 4) fragmented electrograms associated with pivot points. Our model is the first human atrial model with realistic fiber orientation used to investigate the relationship between different atrial arrhythmic propagation patterns and the electrograms observed at more than 43000 points on the atrial surface.This work was partially supported by the Plan Nacional de Investigacion Cientifica, Desarrollo e Innovacion Tecnologica, Ministerio de Ciencia e Innovacion of Spain (TEC2008-02090), by the Plan Avanza (Accion Estrategica de Telecomunicaciones y Sociedad de la Informacion), Ministerio de Industria Turismo y Comercio of Spain (TSI-020100-2010-469), by the Programa Prometeo 2012 of the Generalitat Valenciana and by the Programa de Apoyo a la Investigacion y Desarrollo de la Universitat Politecnica de Valencia (PAID-06-11-2002). The funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.Tobón Zuluaga, C.; Ruiz Villa, CA.; Heidenreich, E.; Romero Pérez, L.; Hornero, F.; Saiz Rodríguez, FJ. (2013). A three-dimensional human atrial model with fiber orientation. Electrograms and arrhythmic activation patterns relationship. PLoS ONE. 8(2):1-13. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050883S11382Ho SY, Sanchez-Quintana D, Anderson RH (1998) Can anatomy define electric pathways? In: International Workshop on Computer Simulation and Experimental Assessment of Electrical Cardiac Function, Lausanne, Switzerland. 77–86.Tobón C (2009) Evaluación de factores que provocan fibrilación auricular y de su tratamiento mediante técnicas quirúrgicas. Estudio de simulación. Master Thesis Universitat Politècnica de València.Ruiz C (2010) Estudio de la vulnerabilidad a reentradas a través de modelos matemáticos y simulación de la aurícula humana. Doctoral Thesis Universitat Politècnica de València.Tobón C (2010) Modelización y evaluación de factores que favorecen las arritmias auriculares y su tratamiento mediante técnicas quirúrgicas. Estudio de simulación. Doctoral Thesis Universitat Politècnica de València.Henriquez, C. S., & Papazoglou, A. A. (1996). Using computer models to understand the roles of tissue structure and membrane dynamics in arrhythmogenesis. Proceedings of the IEEE, 84(3), 334-354. doi:10.1109/5.486738Grimm, R. A., Chandra, S., Klein, A. L., Stewart, W. J., Black, I. W., Kidwell, G. A., & Thomas, J. D. (1996). Characterization of left atrial appendage Doppler flow in atrial fibrillation and flutter by Fourier analysis. American Heart Journal, 132(2), 286-296. doi:10.1016/s0002-8703(96)90424-xMaleckar, M. M., Greenstein, J. L., Giles, W. R., & Trayanova, N. A. (2009). K+ current changes account for the rate dependence of the action potential in the human atrial myocyte. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 297(4), H1398-H1410. doi:10.1152/ajpheart.00411.200

Personalizing Simulations of the Human Atria : Intracardiac Measurements, Tissue Conductivities, and Cellular Electrophysiology

This work addresses major challenges of heart model personalization. Analysis techniques for clinical intracardiac electrograms determine wave direction and conduction velocity from single beats. Electrophysiological measurements are simulated to validate the models. Uncertainties in tissue conductivities impact on simulated ECGs. A minimal model of cardiac myocytes is adapted to the atria. This makes personalized cardiac models a promising technique to improve treatment of atrial arrhythmias

Personalized Multi-Scale Modeling of the Atria: Heterogeneities, Fiber Architecture, Hemodialysis and Ablation Therapy

This book targets three fields of computational multi-scale cardiac modeling. First, advanced models of the cellular atrial electrophysiology and fiber orientation are introduced. Second, novel methods to create patient-specific models of the atria are described. Third, applications of personalized models in basic research and clinical practice are presented. The results mark an important step towards the patient-specific model-based atrial fibrillation diagnosis, understanding and treatment

Estudio de la vulnerabilidad a reentradas a través de modelos matemáticos y simulación de la aurícula humana

Los modelos de la actividad eléctrica cardiaca son esquemas teóricos de los fenómenos electro fisiológicos basados en formulaciones matemáticas y forman parte de los esfuerzos encaminados a facilitar su comprensión y la predicción de su comportamiento en distintas situaciones normales y patológicas. La modelización matemática y de estructuras anatómicas virtuales, unida a la simulación por ordenador contribuyen a analizar y comprender con mayor detalle el origen de las reentradas que dan lugar a las arritmias auriculares de origen eléctrico, ya que la complejidad inherente a este fenómeno hace muy difícil su estudio utilizando solamente la vía experimental. Este trabajo está basado en el desarrollo de dos modelos tridimensionales de aurícula humana, un modelo de dimensiones fisiológicas y otro con dilatación en la aurícula izquierda (remodelado estructural). A ambos modelos se les incorporó una orientación realista de las fibras y conducción anisotrópica. El remodelado eléctrico y el remodelado de gap junctions, ocasionados por episodios de fibrilación auricular crónica fueron simulados. De esta forma, el estudio contempla cuatro diferentes modelos: 1) un modelo en condiciones fisiológicas, con características anatómicas y eléctricas normales 2) un modelo de características anatómicas normales, pero en condiciones de remodelado eléctrico; 3) un modelo con dilatación y en condiciones de remodelado eléctrico; y 4) un modelo con dilatación y en condiciones de remodelado eléctrico y de gap-junctions. Los modelos reprodujeron la propagación del potencial de acción en situaciones fisiológicas y patológicas. Mediante simulación, se estudió el efecto del remodelado eléctrico, del remodelado estructural (dilatación) y del remodelado gap-junctions en la vulnerabilidad a reentradas. En general, los resultados muestran como el remodelado eléctrico favorece la generación de reentradas.Ruiz Villa, CA. (2010). Estudio de la vulnerabilidad a reentradas a través de modelos matemáticos y simulación de la aurícula humana [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/9104Palanci

Microdomain\u2013specific localization of functional L-type calcium channels in atrial cardiomyocytes: novel concept of local regulation and remodelling in disease

noRecently, novel concept of microdomain-specific regulation in cardiac cells have greatly extended our understanding of how specific subcellular localization impacts on channel function and regulation. Microdomain is a small region of cell membrane, which has a distinct structure, composition and function. It has been recognized that discrete clusters of different ion channels exist in the sarcolemma in different microdomains such as T-tubules, caveolae. This study addresses the hypothesis that distinct spatial compartmentalization of functional calcium channels in different intercellular microdomains are coupled with structural proteins and receptors and play an important role in unique Ca2+ signaling in atrial cardiomyocytes in health and pathology. Using several technical approaches (super-resolution scanning and whole-cell patch-clamp, confocal and electron microscopy), this study aims to investigate characteristics of subcellular micrdomains such as T-tubules and caveolae in atrial cardiomyocytes; and to answer the question whether in atrial cardiomyocytes functional L-type calcium channels (LTCCs) are specifically distributed within different microdomains and forming signalling complexes with receptors, that potentially causes a unique atrial cardiomyocyte Ca2+ signaling process. First, it was found that atrial cells could be characterised by heterogeneous T-tubule system the structure of which influenced by the cell size and atrial chamber localization. This study provides the first direct evidence for two distinct subpopulations of functional LTCCs in rat and human healthy atrial cardiomyocytes, with a micro-domain-specific regulation of their biophysical properties. In atrial cells, L-type calcium channels are equally distributed inside and outside of T-tubules, in contrast to ventricular cardiomyocytes where LTCCs are clustered in T-tubules (Bhargava, Lin et al. 2013). The population of LTCCs observed outside of T-tubules was associated with caveolae. LTCCs located in caveolae contribute essentially to atrial Ca2+ signaling, particularly in cardiomyocytes lacking the organized T-tubule network. Second, \u3b21-adreneric stimulation, which increases single LTCC activity and antiadrenergic effect of adenosine on functional LTCCs were investigated in both microdomains in rat atrial cariomyocytes. Third, using animal model, heart failure was found to be associated with loss of T-tubule structure and decrease in single amplitude of T-tubular LTCCs localized in atrial cardiomyocytes. Fourth, human studies revealed, that chronic atrial fibrillation is associated with the loss of T-tubule structure and downregulation of the L-type calcium current with increased activity of single LTCCs localized in T-tubule microdomains and the loss channels outside of T-tubules. Decrease of calcium current was associated with the downregulation of gene expression. These results support the notion that functional L-type calcium channels are linked with structural components of cardiac membrane and undergo remodelling in association with loss of structures during pathology