Mechanical and Systems Biology of Cancer

Mechanics and biochemical signaling are both often deregulated in cancer, leading to cancer cell phenotypes that exhibit increased invasiveness, proliferation, and survival. The dynamics and interactions of cytoskeletal components control basic mechanical properties, such as cell tension, stiffness, and engagement with the extracellular environment, which can lead to extracellular matrix remodeling. Intracellular mechanics can alter signaling and transcription factors, impacting cell decision making. Additionally, signaling from soluble and mechanical factors in the extracellular environment, such as substrate stiffness and ligand density, can modulate cytoskeletal dynamics. Computational models closely integrated with experimental support, incorporating cancer-specific parameters, can provide quantitative assessments and serve as predictive tools toward dissecting the feedback between signaling and mechanics and across multiple scales and domains in tumor progression.Comment: 18 pages, 3 figure

MODELLING THE INFLUENCE OF NUCLEUS ELASTICITY ON CELL INVASION IN FIBER NETWORKS AND MICROCHANNELS

Cell migration in highly constrained extracellular matrices is exploited in scaffold-based tissue engineering and is fundamental in a wide variety of physiological and pathological phenomena, among others in cancer invasion and development. Research into the critical processes involved in cell migration has mainly focused on cell adhesion and proteolytic degradation of the external environment. However, rising evidence has recently shown that a number of cell-derived biophysical and mechanical parameters, among others nucleus stiffness and cell deformability, plays a major role in cell motility, especially in the ameboid-like migration mode in 3D confined tissue structures. We here present an extended cellular Potts model (CPM) first used to simulate a micro-fabricated migration chip, which tests the active invasive behavior of cancer cells into narrow channels. As distinct features of our approach, cells are modeled as compartmentalized discrete objects, differentiated in the nucleus and in the cytosolic region, while the migration chamber is composed of channels of different widths. We find that cell motile phenotype and velocity in open spaces (i.e., 2D flat surfaces or large channels) are not significantly influenced by cell elastic properties. On the contrary, the migratory behavior of cells within subcellular and subnuclear structures strongly relies on the deformability of the cytosol and of the nuclear cluster, respectively. Further, we characterize two migration dynamics: a stepwise way, characterized by fluctuations in cell length, within channels smaller than nucleus dimensions and a smooth sliding (i.e., maintaining constant cell length) behavior within channels larger than the nuclear cluster. These resulting observations are then extended looking at cell migration in an artificial fiber network, which mimics cell invasion in a 3D extracellular matrix. In particular, in this case, we analyze the effect of variations in elasticity of the nucleus on cell movement. In order to summarize, with our simulated migration assays, we demonstrate that the dimensionality of the environment strongly affects the migration phenotype and we suggest that the cytoskeletal and nuclear elastic characteristics correlate with the tumor cell's invasive potentia

Integrated Mathematical and Experimental Study of Cell Migration and Shape

Cell migration plays an essential role in many of physiological and pathological processes, including morphogenesis, inflammation, wound healing, and tumor metastasis. It is a complex process that involves multi-scale interactions between the cell and the extracellular matrix (ECM). Cells migrate through stromal ECM with native and cell-derived curvature at micron-meter scale are context-specific. How does the curvature of ECM mechanically change cell morphology and motility? Can the diverse migration behaviors from genetically identical cells be predictively using cell migrating data? We address these questions using an integrated computational and experimental approach: we developed three-dimensional biomechanical cell model and measured and analyzed a large number of cell migration images over time. Our findings suggest that 1. substrate curvature determines cell shape through contact and regulating protrusion dynamics; 2. effective cell migration is characterized with long cellular persistence time, low speed variation, spatial-temporally coordinated protrusion and contraction; 3. the cell shape variation space is low dimensional; and 4. migration behavior can be determined by a single image projected in the low dimensional cell shape variation space

Unravelling cell migration: defining movement from the cell surface

Cell motility is essential for life and development. Unfortunately, cell migration is also linked to several pathological processes, such as cancer metastasis. Cells’ ability to migrate relies on many actors. Cells change their migratory strategy based on their phenotype and the properties of the surrounding microenvironment. Cell migration is, therefore, an extremely complex phenomenon. Researchers have investigated cell motility for more than a century. Recent discoveries have uncovered some of the mysteries associated with the mechanisms involved in cell migration, such as intracellular signaling and cell mechanics. These findings involve different players, including transmembrane receptors, adhesive complexes, cytoskeletal components , the nucleus, and the extracellular matrix. This review aims to give a global overview of our current understanding of cell migration

Modeling and simulation of cell-cel and cell-matrix interactions

Las propiedades químicas y físicas del medio ambiente regulan diversos procesos como la diferenciación celular, la proliferación o la apoptosis. Las células necesitan adaptarse rápidamente a las características ambientales para poder moverse. Éstas son capaces de sentir las propiedades de su entorno mediante la formación de adhesiones y la transmisión de fuerza a través de ellas. La interacción entre la célula y la matriz extracelular (ECM) está mediada por adhesiones focales (FA) o complejos focales que presentan una alta concentración de los receptores de adhesión de la familia de las integrinas. Las células también interactúan con otras células a través de diferentes estructuras adhesivas como uniones adherentes, que también contienen altos niveles de otros receptores transmembrana conocidos como cadherinas. Estas adhesiones de células-ECM y célula-célula son cruciales en los procesos mecano sensores, siendo responsables de la transmisión de las fuerzas generadas por las células a su entorno y participando en la transducción de señales mecánicas en señales bioquímicas. La influencia de estas estructuras adhesivas en el movimiento celular es crucial. Las células las utilizan para sentir su entorno, reorganizar su estructura y ejercer las fuerzas necesarias para su movimiento. Además, el movimiento y la forma de las células varían significativamente dependiendo de la rigidez de los sustratos o de si la migración ocurre en sustratos planos o matrices tridimensionales. La presencia de otras células también tiene un impacto importante en la migración. Cuando las células se mueven colectivamente, se forma una colaboración entre ellas (a través de las adhesiones célula-célula) para lograr una migración más eficiente. La estabilidad de la unión célula-célula en algunas monocapas celulares, como el endotelio, es crucial durante diversos procesos, incluyendo la inflamación y la metástasis del cáncer. La ruptura de las adhesiones provoca la formación de huecos que pueden permitir que las células inmunes o cancerosas transmigren a través del endotelio.En esta tesis, se estudia, desde un punto de vista mecánico, el papel de estas diferentes estructuras de adhesión en diversos procesos como la migración celular o la integridad de la unión de células endoteliales. Este trabajo se centra en cómo las propiedades mecánicas del entorno influyen en la formación de la adhesión y la transmisión de fuerzas. Para lograr este objetivo, se diseñan cuatro modelos computacionales diferentes para simular el proceso de transmisión de fuerza a través de las adhesiones célula-matriz o célula-célula en diferentes escenarios y estudiar el comportamiento emergente del sistema en cada caso. En el capítulo 2, se ha propuesto un modelo computacional discreto para simular las adhesiones de ECM-célula en sustratos planos durante la retracción de un filopodio. Este modelo incluye un filamento de actina, proteínas adhesivas y una matriz extracelular con una distribución espacial de los sitios de unión, también conocidos como ligandos. El filamento de actina se simula como una barra rígida, y el sustrato y las proteínas adhesivas (complejos de adhesión) como barras deformables. Los complejos de adhesión se pueden unir, desacoplar y desplegar de forma dinámica dependiendo de la fuerza que soportan. Son ellos los que unen los monómeros del filamento de actina con los ligandos en el sustrato. Para reproducir el movimiento por el medio de los complejos de adhesión que se encuentran completamente libres se utiliza dinámica Browniana. El objetivo de este modelo es estudiar cómo las diferentes propiedades mecánicas del sustrato influyen en la transmisión de fuerza, la velocidad de actina y el tamaño de adhesión. A su vez, este modelo se amplía en el material suplementario añadiendo la posibilidad de simular el fenómeno de refuerzo de la adhesión.En el tercer capítulo, se adapta el modelo del capítulo anterior para simular el proceso de retracción de una protusión adherida a una fibra tridimensional de la matriz extracelular. La simulación de las protusiones de actina y de los complejos de adhesión se realizan con los modelos del capítulo 2. Sin embargo, la matriz extracelular se simula como una fibra en tres dimensiones, rígida y que es capaz de rotar y moverse en función de las fuerzas a las que está sujeta y de las propiedades mecánicas de la unión entre distintas fibras. Este modelo permite estudiar cómo la orientación inicial entre la célula y la fibra matricial y las propiedades de las proteínas reticuladas de las fibras matriciales son cruciales para que la célula pueda unirse a la matriz. El modelo también pone de manifiesto la importancia de diferentes aspectos como el despliegue de proteínas, la concentración o densidad de ligandos y el diámetro de la fibra en la adhesión célula-matriz.En el capítulo 4, se modifica el modelo del capítulo 2 y se simula una célula completa para medir el nivel de durotaxis que una sola célula o un grupo de células muestran en diferentes condiciones. Este modelo combina ambas interacciones: célula-ECM y célula-célula. Todos los elementos del modelo se simulan como elementos barra con propiedades elástico lineales. Las células son barras que tienen una parte contráctil en el centro de la célula y dos zonas adhesivas a ambos lados de la zona contráctil donde se colocan los monómeros de actina. Finalmente, tienen dos zonas protrusivas en ambos extremos de la célula donde la célula crece y polimeriza. Se implementan sustratos con diferentes gradientes de rigidez para simular el fenómeno de durotaxis. Las células también pueden colocarse solas o unidas entre sí formando una monocapa con proteínas de cadherina. De esta manera, se puede simular tanto la migración celular individual como la colectiva. Se propone un mecanismo de equilibrio de fuerza entre ambos extremos de la célula para explicar el fenómeno de durotaxis. Posteriormente, el modelo se emplea para observar las diferencias entre la migración celular individual y colectiva y para observar cómo diferentes condiciones como las fuerzas de la miosina, el tamaño de la monocapa o el nivel de adhesión influyen en el proceso de durotaxis.En el quinto capítulo, se propone un modelo discreto, diferente a los anteriores, para simular la ruptura de la adhesión célula-célula y la consiguiente generación de huecos en una monocapa endotelial. Se propone un modelo basado en agentes donde las células son simuladas como objetos 2D formados por dos tipos de barras que representan la membrana y las fibras de esfuerzo. Se utilizan elementos Kelvin-Voigt para simular tanto fibras de esfuerzo como estructuras de membrana. Las células se unen entre sí a través de complejos de cadherina. Estas cadherinas se unen y separan dinámicamente, de la misma manera que lo hacían los complejos de adhesión en los modelos anteriores. Este modelo permite identificar la frecuencia, ubicación, tamaño y vida de los huecos que se generan como consecuencia de la ruptura las adhesiones. Además, ofrece la posibilidad de identificar cómo diferentes factores como las propiedades mecánicas de las células, las fuerzas generadas por la miosina, las características de las uniones y la densidad de cadherinas influyen en la generación de los huecos, su propagación, estabilización y finalmente sellado de los mismos. <br /

Multiscale mechanobiology: computational models for integrating molecules to multicellular systems

Mechanical signals exist throughout the biological landscape. Across all scales, these signals, in the form of force, stiffness, and deformations, are generated and processed, resulting in an active mechanobiological circuit that controls many fundamental aspects of life, from protein unfolding and cytoskeletal remodeling to collective cell motions. The multiple scales and complex feedback involved present a challenge for fully understanding the nature of this circuit, particularly in development and disease in which it has been implicated. Computational models that accurately predict and are based on experimental data enable a means to integrate basic principles and explore fine details of mechanosensing and mechanotransduction in and across all levels of biological systems. Here we review recent advances in these models along with supporting and emerging experimental findings.National Cancer Institute (U.S.) (U01-CA177799