7,123 research outputs found

    Studying the interplay between ageing and Parkinson's disease using the zebrafish model

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    Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterised by the loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra. Ageing is the major risk factor for developing PD but the interplay between ageing and PD remains elusive. To investigate the effect of ageing on PD-relevant pathological mechanisms, zebrafish mutant lines harbouring mutations in ageing-associated genes (klotho-/-, sirt1-/-, satb1a-/-, satb1b-/- and satb1a-/-;satb1b-/-) were generated, using CRISPR/Cas9 gene editing. Likewise, a chemical model for SIRT1 deficiency was utilised. klotho-/- zebrafish displayed an accelerated ageing phenotype at 3mpf and reduced survival to 6mpf. Dopaminergic neuron number, MPP+ susceptibility and microglial number were unaffected in klotho-/- larvae. NAD+ levels were decreased in 6mpf klotho-/- brains. However, ATP levels and DNA damage were unaffected. sirt1-/- zebrafish did not display a phenotype through adulthood. il-1β and il-6 were not upregulated in sirt1-/- larvae, and chemical inhibition of sirt1 did not increase microglial number. cdkn1a, il-1β and il-6 were not upregulated in satb1a-/- and satb1b-/- larvae. Dopaminergic neuron number and MPP+ susceptibility were unaffected in satb1a-/- larvae. However, satb1b-/- larvae demonstrated a moderate decrease in dopaminergic neuron number but equal susceptibility to MPP+ as satb1b+/+ larvae. Adult satb1a-/- but not adult satb1b-/- zebrafish were emaciated. satb1a-/-;satb1b-/- zebrafish did not display a phenotype through adulthood. Transgenic zebrafish expressing human wildtype α-Synuclein (Tg(eno2:hsa.SNCA-ires-EGFP)) were crossed with klotho-/- and sirt1-/- zebrafish, and treated with a sirt1-specific inhibitor. Neither genetic cross affected survival. The klotho mutation did not increase microglial number in Tg(eno2:hsa.SNCA-ires-EGFP) larvae. Likewise, sirt1 inhibition did not induce motor impairment or cell death in Tg(eno2:hsa.SNCA-ires-EGFP) larvae. In conclusion, the suitability of zebrafish for studying ageing remains elusive, as only 1 ageing-associated mutant line displayed accelerated ageing. However, zebrafish remain an effective model for studying PD-relevant pathological mechanisms due to the availability of CRISPR/Cas9 gene editing, neuropathological and neurobehavioral tools

    Homeostasis in Immunity-Related Pupal Tissues of the Malaria Mosquito Anopheles gambiae and its regulation by the NF-kappaB-like Factor Rel2

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    Die Haut ist eine oft übersehene Komponente des angeborenen Immunsystems der Mücken. Die Haut der Mücke bildet eine physische Barriere, die die mikrobielle Homöostase aufrechterhält, das Eindringen von Toxinen wie Insektiziden verhindert und das Austrocknen verhindert. Die am meisten untersuchten Akteure des Immunsystems von Stechmücken sind das Fettgewebe und die Blutzellen, aber die Hauttalg-Fabriken, die Oenozyten, werden in Studien nur selten berücksichtigt. Mückenpuppen haben aktiv funktionierende immunitätsbezogene Organe, einschließlich derjenigen, die Hautbarrieren produzieren. Ihre biologische Rolle in diesem Entwicklungsstadium ist kaum bekannt, aber der Übergang von der Puppen- zur Erwachsenenhaut und die Auffälligkeit der talgproduzierenden Zellen machen dieses Stadium zu einem vielversprechenden Entwicklungsstadium für die Untersuchung der Hautbildung. Mit Hilfe der Transkriptomanalyse beschreiben wir die Rolle der Blutzellen bei der Entwicklung des chitinösen Teils der Insektenhaut, die Beteiligung des Fettkörpers an der Immunität und bestätigen die Rolle der talgproduzierenden Zellen im Lipidstoffwechsel. Darüber hinaus beschreiben wir talgsezernierende Zellen als einen bedeutenden Wirkungsort des NF-kappaB-ähnlichen IMD-Rel2-Pathway, in dem der Transkriptionsfaktor Rel2 die Retinoid-Homöostase reguliert. Schließlich bestätigen wir eine 100 Jahre alte Beobachtung, wonach sebumsezernierende Zellen der Stechmücke ihren Zellinhalt in einem Netzwerk von Vesikeln absondern. Wir beschreiben extrazelluläres Chromatin als Fracht in diesem Vesikelnetzwerk und sein antimikrobielles Potenzial.The skin is an often overlooked component of the mosquito's innate immune system. The mosquito skin provides a physical barrier that maintains microbial homeostasis, prevents the entry of toxins like insecticides, and avoids desiccation. The most studied players in the immune system of mosquitoes are the adipose tissue and blood cells, but studies rarely consider the skin sebum factories, oenocytes. Mosquito pupae have actively functional immunity-related organs, including those producing skin barriers. Their biological roles at this developmental stage are poorly understood, but the pupae-to-adult metamorphic skin transition and the conspicuity of sebum-secreting cells make it a promising developmental stage to study skin formation. We use transcriptomics to describe the role of blood cells in the development of the chitinous section of the insect skin, the involvement of the fat body in immunity, and confirm the lipid metabolism role of sebum-secreting cells. Furthermore, we describe sebum-secreting cells as a significant action site of the NF-kappaB-like IMD-Rel2 pathway where the transcription factor Rel2 regulates retinoid homeostasis. Finally, we confirm a 100-year-old observation of how mosquito sebum-secreting cells secrete their cellular contents in a network of vesicles. We describe extracellular chromatin as cargo inside this vesicle network and its antimicrobial potential

    Dissecting the mechanisms of transport of herpes simplex virus between Langerhans Cells & dendritic cells in epidermis and dermis following infection of human genital mucosa and skin

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    Herpes Simplex Virus (HSV) is a sexually transmitted infection (STI) that the World Health Organisation (WHO) has deemed a priority for a vaccine. CD8 and CD4T cells are important in the control and clearance of HSV, however no known vaccine has been able to stimulate CD8T cells. The dermal dendritic cells (dDCs) are suspected to play a role. Previously the host lab has shown in human tissue that HSV-1 infection of Langerhans cells (LCs) caused apoptosis and migration of LCs to the dermis, where they were phagocytosed by dDCs (termed HSV viral relay). Very little is known about the mechanisms of this relay. The host lab has also identified a second resident epidermal immune cell, Epi-cDC2s, which are infectable by HSV. This thesis aims to unravel the mechanisms involved in the relay. RNA-seq and cell surface phenotyping on human dDCs subsets showed that was differential chemokine receptor expression. Bead-based immunoassays were used to determine the chemokines produced by HSV-1 infected LCs and Epi-cDC2s,and showed HSV infected LCs produced increased CXCR3 ligands, while HSV infected Epi-cDC2s produced increased CCR5 ligands. The importance of these chemokine axes was investigated using chemotaxis assays. An cyclic immunofluorescent microscopy panel was then developed to investigate whether this migration could be seen in situ in HSV infected foreskin explants. Underneath epidermal foci of infection, there was migration of both cDC1s and cDC2s towards the basement membrane. Under foci of infection there was a greater proportion of cDC2s clustering with LCs. The uptake of HSV infected epidermal cells by the dDC subsets was examined using imaging cytometry. Preliminary results suggest that there were no significant differences between the ability of dDCs to phagocytose HSV infected epidermal cells. Understanding the mechanisms and the role of each dDC subset in the HSV viral relay will determine which dDC subsets are crucial for CD8 and CD4 T cell stimulation

    Operatic Pasticcios in 18th-Century Europe

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    In Early Modern times, techniques of assembling, compiling and arranging pre-existing material were part of the established working methods in many arts. In the world of 18th-century opera, such practices ensured that operas could become a commercial success because the substitution or compilation of arias fitting the singer's abilities proved the best recipe for fulfilling the expectations of audiences. Known as »pasticcios« since the 18th-century, these operas have long been considered inferior patchwork. The volume collects essays that reconsider the pasticcio, contextualize it, define its preconditions, look at its material aspects and uncover its aesthetical principles

    Molecular Mechanisms and Therapies of Colorectal Cancer

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    Colorectal cancer (CRC) is currently the third leading cause of cancer-related mortality, with 1.9 million incidence cases and 0.9 million deaths worldwide. The global number of new CRC cases is predicted to reach 3.2 million in 2040, based on the projection of aging, population growth, and human development.In clinics, despite advances of diagnosis and surgical procedures, 20% of the patients with CRC present with metastasis at the time of diagnosis, caused by residual tumor cells that have spread to distant organs prior to surgery, affecting the patient survival rate. Standard systemic chemotherapy, alternative therapies that target mechanisms involved in cancer progression and metastasis, immunotherapy, and combination therapies are the major CRC-treatment strategies. In the advanced stage of CRC the transforming growth factor-beta (TGF-β) plays an oncogenic role by promoting cancer cell proliferation, cancer cell self-renewal, epithelial-to-mesenchymal transition, invasion, tumor progression, metastatic spread, and immune escape. Furthermore, high levels of TGF-β1 confers poor prognosis and is associated with early recurrence after surgery, resistance to chemo- or immunotherapy, and shorter survival. Based on the body of experimental evidence indicating that TGF-β signaling has the potential to be a good therapeutic target in CRC, several anti-TGF-β drugs have been investigated in cancer clinical trials. Here, we presented a comprehensive collection of manuscripts regarding studies on targeting the TGF-β signaling in CRC to improve patient’s prognosis and personalized treatments

    Electrical and Optical Modeling of Thin-Film Photovoltaic Modules

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    Heutzutage ist durch viele wissenschaftliche Studien nachgewiesen, dass die Erde längst dem Klimawandel unterworfen ist. Daher muss die gesamte Menschheit vereint handeln, um die schlimmsten Katastrophenszenarien zu verhindern. Ein vielversprechender Ansatz - wenn nicht sogar der vielversprechendste überhaupt - um diese angesprochene, größte Herausforderung in der Geschichte der Menschheit zu bewältigen, ist es, den Energiehunger der Menschheit durch die Erzeugung erneuerbarer und unerschöpflicher Energie zu sättigen. Die Photovoltaik (PV)-Technologie ist ein vielversprechender Anwärter, die leistungsstärkste erneuerbare Energiequelle zu stellen, und spielt aufgrund ihrer direkten Umwandlung des Sonnenlichtes und ihrer skalierbaren Anwendbarkeit in Form von großflächigen Solarmodulen bereits jetzt eine große Rolle bei der Erzeugung erneuerbarer Energie. Im PV-Sektor sind Solarmodule aus Siliziumwafern die derzeit vorherrschende Technologie. Neu aufkommende PV-Technologien wie die Dünnschichttechnologie haben jedoch vorteilhafte Eigenschaften wie einen sehr geringen Kohlenstoffdioxid (CO2)-Fußabdruck, eine kurze energetische Amortisierungszeit und das Potenzial für eine kostengünstige monolithische Massenproduktion, obwohl diese derzeit noch nicht final ausgereift ist. Um die Dünnschichttechnologie jedoch gezielt in Richtung einer breiten Marktreife zu entwickeln, sind numerische Simulationen eine wichtige Säule für das wissenschaftliche Verständnis und die technologische Optimierung. Während sich traditionelle Simulationsliteratur häufig mit materialspezifischen Herausforderungen befasst, konzentriert sich diese Arbeit auf industrieorientierte Herausforderungen auf Modulebene, ohne die zugrundeliegenden Materialparameter zu verändern. Um ein allumfassendes, digitales Modell eines Solarmoduls zu erstellen, werden in dieser Arbeit mehrere Simulationsansätze aus verschiedenen physikalischen Bereichen kombiniert. Zur Abbildung elektrischer Effekte, einschließlich der räumlichen Spannungsvariation innerhalb des Moduls, wird eine Finite Elemente Methode (FEM) zur Lösung der räumlich quantisierten Poisson-Gleichung verwendet. Um optische Effekte zu berücksichtigen, wird eine generalisierte Transfermatrix-Methode (TMM) verwendet. Alle Simulationsmethoden sind in dieser Arbeit von Grund auf neu programmiert worden, um eine Verknüpfung aller Simulationsebenen mit dem höchstmöglichen Grad an Anpassung und Verknüpfung zu ermöglichen. Die Simulation und die Korrektheit der Parameter wird durch externe Quanteneffizienz (EQE)-Messungen, experimentelle Reflexionsdaten und gemessene Strom-Spannungs (I-U)-Kennlinien verifiziert. Der Kernpunkt der Vorgehensweise dieser Arbeit ist eine ganzheitliche Simulationsmethodik auf Modulebene. Dies ermöglicht es, die Lücke zwischen der Simulation auf Materialebene über die Berechnung von Laborwirkungsgraden bis hin zur Bestimmung der von zahlreichen Umweltfaktoren beeinflusste Leistung der Module im Freifeld zu überbrücken. Durch diese Verknüpfung von Zellsimulation und Systemdesign ist es lediglich aus Laboreigenschaften möglich, das Freifeldverhalten von Solarmodulen zu prognostizieren. Sogar das Zurückrechnen von experimentellen Messungen zu Materialparameter ist mittels des in dieser Arbeit entwickelten Verfahrens des Reverse Engineering Fittings (REF) möglich. Das in dieser Arbeit entwickelte numerische Verfahren kann für mehrere Anwendungen genutzt werden. Zunächst können durch die Kombination von elektrischen und optischen Simulationen ganzheitliche Top-Down-Verlustanalysen durchgeführt werden. Dies ermöglicht eine wissenschaftliche Einordnung und einen quantitativen Vergleich aller Verlustleistungsmechanismen auf einen Blick, was die zukünftige Forschung und Entwicklung in Richtung von technologischen Schwachstellen von Solarmodulen lenkt. Darüber hinaus ermöglicht die Kombination von Elektrik und Optik die Detektion von Verlusten, die auf dem nichtlinearen Zusammenspiel dieser beiden Ebenen beruhen und auf eine räumliche Spannungsverteilung im Solarmodul zurückzuführen sind. Diese Arbeit verwendet die entwickelten numerischen Modelle ebenfalls für Optimierungsprobleme, die an digitalen Modellen realer Solarmodule durchgeführt werden. Häufig auftretende Fragestellungen bei der Entwicklung von Solarmodulen sind beispielsweise die Schichtdicke des vorderen optisch transparenten, elektrisch leitfähigen Oxids (TCO) oder die Breite von monolithisch verschalteten Zellen. Die Bestimmung des Optimums dieser mehrdimensionalen Abwägungen zwischen optischer Transparenz, elektrischer Leitfähigkeit und geometrisch inaktiver Fläche zwischen den einzelnen Zellen ist ein Hauptmerkmal der Methodik dieser Arbeit. Mittels des FEM-Ansatzes dieser Arbeit ist es möglich, alle gegenseitigen Wechselwirkungen über verschiedene physikalische Ebenen hinweg zu berücksichtigen und ein ganzheitlich optimiertes Moduldesign zu finden. Auch topologisch komplexere Probleme, wie das Finden eines geeigneten Designs für das Metallisierungsgitter, können auf Grundlage der Simulation mittels der Methode der Topologie-Optimierung (TO) gelöst werden. In dieser Arbeit wurde das TO-Verfahren zum ersten Mal für monolithisch integrierte Zellen eingesetzt. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sowohl einfache Optimierungen der TCO-Schichtdicken als auch Topologie-Optimierungen stark von den vorherrschenden Beleuchtungsverhältnissen abhängen. Daher ist eine Optimierung auf den Jahresertrag anstelle des Laborwirkungsgrades für industrienahe Anwendungen wesentlich sinnvoller, da die mittleren Jahreseinstrahlungen deutlich von den Laborbedingungen abweichen. Mit Hilfe dieser Ertragsoptimierung wurde in dieser Arbeit für die Kupfer-Indium-Gallium-Diselenid CuIn1x_{1-x}Gax_xSe2_2 (CIGS)-Technologie ein Leistungsgewinn von über 1 % im Ertrag für einige geografische Standorte und gleichzeitig eine Materialeinsparung für die Metallisierungs- und TCO-Schicht von bis zu 50 % errechnet. Mit Hilfe der numerischen Simulationen dieser Arbeit können alle denkbaren technologischen Verbesserungen auf Modulebene in das Modell eingebracht werden. Auf diese Weise wurde das aktuelle technologische Limit für CIGS-Dünnschicht-Solarmodule berechnet. Unter Verwendung der Randbedingungen der derzeit verfügbaren Materialien, Technologie- und Fertigungstoleranzen und des derzeit besten in der Literatur veröffentlichten CIGS-Materials ergibt sich ein theoretisches Wirkungsgradmaximum von 24 % auf Modulebene. Das derzeit beste veröffentlichte Modul mit den gegebenen Restriktionen weist einen Wirkungsgrad von 19,2 % auf [1]. Verbessert sich der CIGS-Absorber vergleichbar mit jenem von Galliumarsenid (GaAs) im Hinblick auf dessen Rekombinationsrate, ergibt sich ein erhöhtes Wirkungsgradlimit von etwa 28 %. Im Falle eines idealen CIGS-Absorbers ohne intrinsische Rekombinationsverluste wird in dieser Arbeit eine maximale Effizienzobergrenze von 29 % berechnet

    Oxysterols as drivers of inflammatory diseases

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    The Development and Performance of the First BICEP Array Receiver at 30 and 40 GHz for Measuring the Polarized Synchrotron Foreground

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    The existence of the CMB marks a big success of the lambda cold dark matter standard model, which describes the universe’s evolution with six free parameters. The inflationary theory was added to the picture in the ’80s to explain the initial conditions of the universe. Scalar perturbations from inflation seeded the formation of the large-scale structure and produced the curl-free E-mode polarization pattern in the CMB. On the other hand, tensor fluctuations sourced primordial gravitational waves (PGW), which could leave unique imprints in the CMB polarization: the gradient-free B-mode pattern. The amplitude of B modes is directly related to the tensor-to-scalar ratio r of the primordial fluctuations, which indicates the energy scale of inflation. The detection of the primordial B modes will be strong supporting evidence of inflation and give us opportunities to study physics at energy scales far beyond what can ever be accessed in laboratory experiments on the Earth. Currently, the main challenge for the B-mode experiments is to separate the primordial B modes from those sourced by matter between us and the last scattering surface: the galactic foregrounds and the gravitational lensing effect. The two most important foregrounds are thermal dust and synchrotron, which have very different spectral properties from the CMB. Thus the key to foreground cleaning is the high sensitivity data at multiple frequency bands and the accurate modeling of the foregrounds in data analyses and simulations. In this dissertation, I present my work on ISM and dust property studies which enriched our understanding of the foregrounds. The BICEP/Keck (BK) experiments build a series of polarization-sensitive microwave telescopes targeting degree-scale B-modes from the early universe. The latest publication from the collaboration with data taken through 2018 reported tensor-to-scalar ratio r0.05 &#60; 0.036 at 95% C.L., providing the tightest constraint on the primordial tensor mode. BICEP Array is the latest generation of the series experiments. The final configuration of the BICEP Array has four BICEP3-class receivers spanning six frequency bands, aiming to achieve σ(r) ≾ 0.003. The first receiver of the BICEP Array is at 30 and 40 GHz, constraining the synchrotron foregrounds. In this dissertation, I cover the development of this new receiver focusing on the design and performance of the detectors. I report on the characterizing and diagnosing tests for the receiver during its first few observing seasons.</p
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