Thromboprophylaxis with Low-Molecular-Weight Heparin in Critically Ill Patients

Useimmat tehohoitoon johtaneet sairaustilat lisäävät veren hyytymistaipumusta ja altistavat potilaat laskimotukoksille ja keuhkoveritulpille. Tämän vuoksi tehohoitopotilailla suositellaan käytettäväksi laskimotukoksia ehkäisevänä lääkityksenä pienimolekyylisiä hepariineja (LMWH). Käytetystä estolääkityksestä huolimatta laskimotukoksia ilmaantuu 5–15 %:lle potilaista tehohoidon aikana. Tämän hetkiset hoitosuositukset pohjautuvat lähinnä vuodeosastopotilailla tehtyihin tutkimuksiin ja näyttöä LMWH-valmisteiden käytöstä tehopotilailla on vähän. Alustavissa tutkimuksissa on saatu viitteitä, että käytettäessä LMWH-valmisteita muilla potilasryhmillä sopiviksi havaituilla annoksilla, saattaa niiden veritulppia ehkäisevä vaikutus jäädä tehohoitopotilailla odotettua heikommaksi. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena on selvittää, miten laskimotukoksia ehkäisevä hoito voitaisiin toteuttaa nykyisiä hoitomuotoja tehokkaammin ja turvallisemmin. Lisäksi tutkitaan miten kriittinen sairaus vaikuttaa veren hyytymiseen ja miten tätä muutosta voitaisiin monitoroida parhaiten. Tätä tarkastellaan erityisesti äkilliseen lukinkalvonalaisen verenvuotoon (subraknoidaalivuoto, SA-vuoto) sairastuneilla tehohoitopotilailla, joiden laskimotukoksia ehkäisevän hoidon toteuttaminen on haastavaa samanaikaisesti ilmenevän kohonneen verenvuotoriskin vuoksi. Väitöskirja koostuu neljästä osatyöstä, joista ensimmäisessä tutkittiin systemaattisen kirjallisuuskatsauksen avulla, osoittaako veren hyytymistekijä X:n aktiivisuuden estovaikutus LMWH-estolääkityksen tehoa. Tutkimuksessa todettiin, että anti-Xa pitoisuudet olivat tehopotilailla suositeltuja matalammat, mutta nämä eivät olleet yhteydessä lisääntyneeseen tukostaipumukseen. Toinen ja kolmas osatyö perustuivat satunnaistettuun ja kontrolloituun tutkimukseen tehohoitopotilailla, jossa selvitettiin, voidaanko laskimotukoksia ehkäisevä hoito LMWH-valmiste enoksapariinilla toteuttaa tehokkaammin jatkuvalla suonensisäisellä tiputuksella kuin tavanomaisella ihonalaisella annostelulla. Aiempaa tutkimustietoa jatkuvan suonensisäisen enoksapariinihoidon soveltuvuudesta tehohoitopotilaiden laskimotukosten ehkäisyyn ei ole. Tutkimukseen osallistui yhteensä 40 tehohoitopotilasta. Tutkimuksessa todettiin, että ensimmäisen vuorokauden aikana veren anti-Xa:n huippupitoisuus oli suurempi ihonalaista annostelua saaneilla. Suonensisäistä annostelua saaneilla pitoisuudet pysyivät kuitenkin tasaisempina tutkimuksen ajan ja 72 tunnin kohdalla suuremmalla osalla oli havaittavissa veren hyytymisen estovaikutusta vertailuryhmään nähden. Kolmatta osatyötä varten potilailta kerättiin pakasteverinäytteitä, joista määritettiin tarkempia veren hyytymistä kuvaavia verikokeita, kuten protrombiinifragmentti (F1+2), D-dimeeri ja trombiinin muodostuminen. Annettaessa enoksapariinia jatkuvana suonensisäisenä tiputuksena veren hyytymistaipumus väheni merkitsevästi ihonalaiseen annosteluun verrattuna. Neljännessä osatyössä tarkasteltiin prospektiivisella seurantatutkimuksella SA- vuodon aiheuttamia muutoksia veren hyytymiseen kokoverestä tehtävillä trombolelastometria-analyyseillä (ROTEM). SA-vuodon jälkeistä hyytymistaipumusta ei ole aiemmin tutkittu ROTEM:n avulla. Tutkimukseen osallistui 17 SA-vuotoon sairastunutta tehohoitopotilasta ja vertailuryhmän muodostivat 16 elektiivistä aivoleikkauspotilasta. Päälöydöksenä todettiin, että SA- vuoto lisää veren hyytymistaipumusta, joka on havaittavissa ROTEM-mittauksella. Lisääntynyt hyytymistaipumus oli myös yhteydessä myöhäisen aivoiskemian ilmaantuvuuteen ja sen seurauksena huonompaan neurologiseen selviytymiseen. Väitöskirjatutkimuksen ensimmäinen osatyö osoitti, ettei tavanomainen laskimotukoksia ehkäisevä hoito saavuta riittävää estovaikutusta tehohoitopotilailla. Osatöiden kaksi ja kolme perusteella näyttäisi siltä, että laskimotukosten estohoitoon jatkuvalla suonensisäisellä annostelulla liittyy tehohoitopotilailla tasaisempi lääkevaikutus. Tällöin myös veren hyytymisen aktivoituminen vähenee tehokkaammin ihonalaiseen annosteluun verrattuna. Osatyön neljä perusteella voidaan todeta ROTEM-analyysin soveltuvan lisääntyneen hyytymistaipumuksen tunnistamiseen. Kokonaisuutena tutkimustulosten avulla voidaan parantaa tehohoitopotilaan hyytymistaipumuksen tunnistamista ja estolääkitykseen liittyviä hoitokäytänteitä.Critical illness increases blood coagulation and therefore patients in the intensive care unit (ICU) are prone to venous thromboembolism (VTE), including deep vein thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). It is recommended to use thromboprophylaxis, most commonly with low-molecular-weight heparins (LMWHs), as a part of critical care. Nonetheless, despite pharmacological thromboprophylaxis, the incidence of DVT is still 5–15%. The guidelines for thromboprophylaxis are based on studies conducted in medical and surgical patients whereas much less data are available from ICU patients. However, standard thromboprophylaxis in critically ill patients may lead to ineffective anticoagulation. The main objective of this thesis was to study how to make thromboprophylaxis safer and more effective in critically ill patients. In addition, the association of critical illness with blood coagulation was investigated. The coagulation status was mainly evaluated in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) who are considered high-risk patients for VTE. At the same time, the risk of bleeding persists, which makes the delivery of anticoagulation particularly challenging. This thesis consists of four studies. Study I was a systematic review of the literature, examining 18 original publications where LMWH thromboprophylaxis had been monitored with an anti-Xa level measurement in critically ill patients. The anti-Xa levels in critically ill patients were lower in comparison with ward patients. However, no association was seen with clinical adverse events, e.g., bleeding or VTE. In Study II and III, the route of anticoagulation administration was investigated in a randomized controlled study. Forty ICU patients were randomized to receive 40 mg of enoxaparin thromboprophylaxis either as a continuous intravenous infusion (CII) over 24 hours or as a subcutaneous bolus (SCB) every 24 hours for 72 hours. In Study II, the maximum concentration of anti-Xa was higher with SCB dosing of enoxaparin at 0–24 and 0–72 hours than attained with CII. However, at the final trough level at 72 hours, the anti-Xa level was higher with CII. In Study III, additional blood clotting parameters were analyzed; these included prothrombin fragment 1+2 (F1+2), antithrombin, fibrinogen, and D-dimer. Moreover, the formation of thrombin was assessed with a calibrated automated thrombogram from a subset of patients. The F1+2 levels were lower when CII thromboprophylaxis was used than with SCB. These results may indicate a more pronounced anticoagulation with CII thromboprophylaxis. In Study IV, coagulation changes after aSAH were examined by rotational thromboelastometry (ROTEM). This study was a prospective observational study conducted in 17 aSAH patients and 16 elective neurosurgical patients as controls. The main result was that after aSAH, the blood coagulation increased, and this could be measured by ROTEM. The increment in blood coagulation seemed to be further associated with a worse neurological outcome. In conclusion, the reported anti-Xa levels with LMWH thromboprophylaxis were not related to clinical events in ICU patients. When LMWH thromboprophylaxis was given as an SCB, the maximum anti-Xa concentrations were higher than with CII. However, the CII led to a higher final trough level of anti-Xa and to more pronounced factor Xa inhibition. These effects of CII suggest that it results in more continuous anticoagulation in ICU patients than can be attained with SCB. Blood coagulation increased after aSAH and associated with worse neurological outcomes

Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism: the Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology (ESC)

none47siNon-thrombotic PE does not represent a distinct clinical syndrome. It may be due to a variety of embolic materials and result in a wide spectrum of clinical presentations, making the diagnosis difficult. With the exception of severe air and fat embolism, the haemodynamic consequences of non-thrombotic emboli are usually mild. Treatment is mostly supportive but may differ according to the type of embolic material and clinical severity.openTorbicki A; Perrier A; Konstantinides S; Agnelli G; Galiè N; Pruszczyk P; Bengel F; Brady AJ; Ferreira D; Janssens U; Klepetko W; Mayer E; Remy-Jardin M; Bassand JP; Vahanian A; Camm J; De Caterina R; Dean V; Dickstein K; Filippatos G; Funck-Brentano C; Hellemans I; Kristensen SD; McGregor K; Sechtem U; Silber S; Tendera M; Widimsky P; Zamorano JL; Andreotti F; Ascherman M; Athanassopoulos G; De Sutter J; Fitzmaurice D; Forster T; Heras M; Jondeau G; Kjeldsen K; Knuuti J; Lang I; Lenzen M; Lopez-Sendon J; Nihoyannopoulos P; Perez Isla L; Schwehr U; Torraca L; Vachiery JLTorbicki A; Perrier A; Konstantinides S; Agnelli G; Galiè N; Pruszczyk P; Bengel F; Brady AJ; Ferreira D; Janssens U; Klepetko W; Mayer E; Remy-Jardin M; Bassand JP; Vahanian A; Camm J; De Caterina R; Dean V; Dickstein K; Filippatos G; Funck-Brentano C; Hellemans I; Kristensen SD; McGregor K; Sechtem U; Silber S; Tendera M; Widimsky P; Zamorano JL; Andreotti F; Ascherman M; Athanassopoulos G; De Sutter J; Fitzmaurice D; Forster T; Heras M; Jondeau G; Kjeldsen K; Knuuti J; Lang I; Lenzen M; Lopez-Sendon J; Nihoyannopoulos P; Perez Isla L; Schwehr U; Torraca L; Vachiery J

Venous Thrombosis

According to Virchow's triad, venous thrombosis can occur as a result of one or more of three factors: changes in the dynamics of the blood flow, endothelial injury/dysfunction of the blood vessel and hypercoagulability. The blood in the veins is constantly forming microscopic thrombi that are routinely broken down by the body, and significant clotting can occur only when the balance of thrombus formation and resolution is altered. This book is a fresh synthesis of venous thromboembolism care and considers the opinions and studies from different fields of medicine. As venous thrombosis spectrum is wide and can affect many organ systems, from deep veins of the leg to the cerebral venous system, our intent is for this to be a comprehensive, up-to-date and readable book. We tried to present a synthesis of existing material infused with new ideas and perspectives and authors own clinical studies and even case-reports

Special Topics in Cardiac Surgery

This book considers mainly the current perioperative care, as well as progresses in new cardiac surgery technologies. Perioperative strategies and new technologies in the field of cardiac surgery will continue to contribute to improvements in postoperative outcomes and enable the cardiac surgical society to optimize surgical procedures. This book should prove to be a useful reference for trainees, senior surgeons and nurses in cardiac surgery, as well as anesthesiologists, perfusionists, and all the related health care workers who are involved in taking care of patients with heart disease which require surgical therapy. I hope these internationally cumulative and diligent efforts will provide patients undergoing cardiac surgery with meticulous perioperative care methods

Editor's choice : European Society for Vascular Surgery (ESVS) 2020 clinical practice guidelines on the management of acute limb ischaemia

A

The contemporary endovascular treatment of intracranial aneurysms

The first endovascular treatment of intracranial aneurysms began with simple coiling in 1991. Ever since, it has developed significantly, and endovascular treatment is now the first choice for most intracranial aneurysms. However, some intracranial aneurysms such as wide-necked, blood-blister-like, fusiform and dissecting intracranial aneurysms are not suitable for simple coiling. In 2008, intraluminal flow diversion was introduced for uncoilable saccular intracranial aneurysms of the internal carotid artery, and since then, the indications of intraluminal flow diversion have expanded to complex aneurysms like blister-like, dissecting, and fusiform intracranial aneurysms. In 2010, intrasaccular flow disruption was introduced with the Woven EndoBridge (WEB) for the treatment of naïve wide-necked bifurcation aneurysms. Several studies have shown the safety and efficacy of flow diverters and WEB in the treatment of intracranial aneurysms. In our study the safety and efficacy of the WEB and flow diverters were assessed in Finnish population. Furthermore, we identified and analysed the factors influencing radiological outcomes after the contemporary endovascular treatments. A rate of 90% adequate radiological outcomes can be achieved in the treatment of naïve and recurrent wide-necked intracranial aneurysms with the WEB. No rupture or re-rupture observed after the WEB treatment. The flow diverters can provide a high occlusion rate for elective and acutely ruptured intracranial aneurysms. However, a 45% rate of complications was observed in flow diversion for acutely ruptured intracranial aneurysms. The WEB for wide-necked intracranial aneurysms including wide-necked recurrent intracranial aneurysms appears to be safe and efficient, and is a valuable alternative when the conventional methods are not amenable. The aneurysm morphology and size seem to influence the radiological outcomes after the WEB treatment. Flow diverters provides high occlusion rates. However, the flow diversion of acutely ruptured intracranial aneurysms carries a high rate of complications. Flow diversion can be justified as a last-resort option when other endovascular methods are not suitable for acutely ruptured intracranial aneurysms.Aivovaltimoaneurysmien nykyaikainen suonensisäinen hoito Aivovaltimoaneurysma hoidettiin koiliembolisaatiolla onnistuneesti ensimmäisen kerran vuonna 1991, ja siitä lähtien endovaskulaariset tekniikat ovat kehittyneet merkittävästi. Endovaskulaarinen menetelmä onkin nykyään ensisijainen valinta useimpien aneurysmien hoitoon. Koska rakkulamaiset, dissekoivat ja fusiformiset aneurysmat ovat vaikeita hoitaa tavanomaisilla endovaskulaarisilla menetelmillä, vaikeahoitoisia aneurysmia varten otettiin vuonna 2008 käyttöön flow diverter -stentit. Niiden alkuperäinen käyttöaihe oli sisemmän kaulavaltimon jättianeurysmien hoito; nyt käyttöaiheet ovat laajentuneet niin rakkulamaisten kuin dissekoivien aneurysmien hoitoon. Intrasakkulaarinen laite Woven Endobridge (WEB) kehitettiin vuonna 2010 leveäkaulaisten aivovaltimoaneurysmien hoitoon. Useat tutkimukset ovat osoittaneet sekä flow diverter -stentin sekä WEB:in turvallisuuden ja tehokkuuden aivoaneurysmien hoidossa. Tutkimuksessa arvioitiin WEB ja flow diverter -hoidon turvallisuutta ja tehokkuutta Suomessa. Erityistä huomiota kiinnitettiin tekijöihin, jotka ennustavat radiologisia tuloksia nykyaikaisen hoidon jälkeen. Tutkimuksella todettiin, että WEB-hoidolla voidaan saavuttaa 90%:sti lähes täydellinen radiologinen hoitotulos. WEB-hoidon jälkeen aneurysmien puhkeamista ei havaittu. Flow diverter -hoidolla saavutetaan 90%:sti täydellinen tai lähes täydellinen radiologinen tulos, mutta 45%:lla potilaista esiintyy jokin flow diverter -hoitoon liittyvä komplikaatio akuutisti puhjenneiden aneurymien hoidossa. WEB on tehokas menetelmä sekä uusien että uusiutuneiden leveäkaulaisten aneurysmien hoidossa. Se on käyttökelpoinen silloin, kun perinteiset menetelmät eivät riitä. Aneurysman muoto ja koko vaikuttavat WEB:in hoitotuloksiin. Flow diverterit mahdollistavat hyvän radiologisen hoitotuloksen akuutisti repeytyneissä aivoaneurysmissa. Niiden flow diverter -hoitoon liittyy kuitenkin huomattavan korkea komplikaatioriski, mutta mikäli muu menetelmä ei potilaan akuutisti puhjenneen aneurysman hoitoon sovellu, sitä voidaan viimeisenä hoitomuotona perustellusti käyttää

Venous thromboembolism : acute diagnostic assessment and follow-up

Venous thromboembolism (VTE) presents clinically as deep venous thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE). PE is the third most common cause of death from cardiovascular disease. VTE can lead to complications as post-thrombotic syndrome and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. The main purpose of this study was to determine the easiest way to diagnose right ventricular dysfunction in emergency department with acute non-high-risk patients and to identify those patients likely to benefit from follow-up. A further aim was to evaluate the long-term clinical outcome of patients with earlier PE or DVT. This thesis consists of four projects and includes a sample of VTE patients who underwent clinical, radiological, or biochemistry evaluation over the course of their illness. Healthy volunteers were also included. The study consists of non-high-risk APE patients (n=63) whose right ventricular dysfunction (RVD) was assessed at admission to the emergency department of Helsinki University Central Hospital by computed tomography (CT) , transthoracic echocardiography, NT-proBNP, cardiac troponin T, blood gas, electrocardiogram, and clinical evaluation. The 7-month follow-up visit was performed. The extent of PE was assessed by scoring mass of embolism of patients with acute non-high-risk PE (n=47). Lung function measurements were performed at the acute event and 7 months later. Patients with ileofemoral DVT treated with either systemic or catheter-directed thrombolysis (n=37) were evaluated 2-3 years after the thrombotic event (CEAP-classification, color duplex ultrasound and questionnaire form). Furthermore the samples of patients (n= 525) were obtained to develop a simple and rapid immunoassay point-of-care testing for D-dimer. The results of this dissertation show that CT is a practical and valuable imaging method for detection of RVD in non-high-risk APE patients. Normal RV findings in CT and normal NT-proBNP level (<350 ng/l) excluded RVD both in the acute phase and at the 7-month follow-up. All patients found to have RVD at the 7-month follow-up had RVD also in the acute-phase CT. According to study results, a follow-up protocol is suggested: Patients with RVD on admission CT should be rescreened with natriuretic peptide assessment at follow-up and if elevated an echocardiography is recommended. The data provide new knowledge of the consequences of PE on lung function and also indicate that sustained reduction of diffusing capacity may remain despite treatment of PE according to current guidelines. Catheter-directed thrombolysis for DVT at the acute event reduced both deep and superficial reflux at the 2- to 3-year follow-up. By reducing the incidence of venous reflux, the likelihood of developing post-thrombotic syndrome might diminish as well. Furthermore the rapid and sensitive 10-min D-dimer assay could be suitable for exclusion of VTE in outpatients.Ehdotus uudeksi toimintamalliksi keuhkoveritulpan sairastaneiden potilaiden seurantaan Syvä laskimoveritulppa ja keuhkoveritulppa ovat saman taudin eri ilmenemismuotoja. Keuhkoveritulppa on kolmanneksi yleisin kuolinsyy. Ne voivat aiheuttaa kroonista laskimoiden vajaatoimintaa ja sydämen oikean puolen kuormitusta, ja sairastuneelle jokapäiväisiä elämää haittaavia oireita. Tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, mikä olisi yksinkertaisin tapa päivystyksessä diagnosoida sydämen oikean puolen kuormitus ja selvittää miten löytää potilaat, jotka hyötyvät jatkoseurannasta. Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin syvän laskimoveritulpan ja keuhkoveritulpan aiheuttamia pitkäaikaismuutoksia. Tavoitteena oli myös kehittää tukosepäilyissä käytettävää D-dimeeri-tutkimuksen pikadiagnostiikkaa. Tutkimus koostuu neljästä eri osatutkimuksesta. D-dimeerin pikadiagnostiikan kehittämistä varten kerättiin verinäytteitä sekä sairastuneilta että terveiltä potilailta. Toinen tutkimus koostui 63:sta Meilahden päivystysalueella todetusta ei-korkean riskin keuhkoveritulppapotilaasta, joilta arvioitiin sydämen oikean puolen kuormitusta tietokonekuvauksen, sydämen ultraäänen, sydänfilmin, sydämen merkkiaineiden (NT-pro-BNP ja cardiac T-troponin), verikaasujen ja kliinisen arvion perusteella. Potilaat pyydettiin kontrolliin edeltävine tutkimuksineen 7 kk:n kuluttua. Kolmannessa työssä 47 ei-korkean riskin keuhkoveritulppapotilailta tutkittiin keuhkojen toimintatutkimuksia ja ne uusittiin 7 kk:n kuluttua. Neljännessä tutkimuksessa 37 syvään laskimoveritulppaan liuotuksen saanutta potilasta tutkittiin 2-3 vuotta tapahtumasta käyttäen hyväksi CEAP-luokitusta, lääkärin tekemää ultraääntä ja kyselylomaketta. Tulosten mukaan päivystyksessä keuhkoveritulpan todentamiseen käytettyä tietokonekuvausta voidaan samalla hyödyntää myös sydämen oikean puolen kuormituksen selvittämisessä. Kaikilla potilailla, joilla 7 kk:n kuluttua todettiin sydämen oikean puolen kuormitus, NT-proBNP-pitoisuus oli koholla (≥350 ng/l) sekä akuutti- että kontrollivaiheessa. Kaikki potilaat, joilla 7kk kontrollissa kuormitus oli koholla, oli kuormitus todettu myös akuuttivaiheessa. Tutkimustulosten perusteella ehdotetaan uutta hoitokäytäntöä, jonka mukaan potilailta, joilla akuuttivaiheessa todetaan sydämen oikean puolen kuormitus, tarkistetaan NT-proBNP-pitoisuus kontrollikäynnillä. Jos se on koholla, potilas ohjataan jatkotutkimuksiin. Muissa tuloksissa D-dimeerin analysointiin käytetty nopea testi todettiin käyttökelpoiseksi syvän laskimoveritulpan/keuhkoveritulpan poissulkemiseksi päivystystilanteessa. Keuhkoveritulpan havaittiin vaikuttavan myös keuhkojen toimintaan. Lisäksi tutkimuksessa todettiin, että katetriliuotushoidon syvään laskimotukokseen saaneilla oli vähemmän laskimoiden takaisinvirtausta, mikä mahdollisesti voi vähentää kroonista laskimoiden vajaatoimintaa