Development and Validation of Targeted Next-Generation Sequencing Panels for Detection of Germline Variants in Inherited Diseases.

Context.-The number of targeted next-generation sequencing (NGS) panels for genetic diseases offered by clinical laboratories is rapidly increasing. Before an NGS-based test is implemented in a clinical laboratory, appropriate validation studies are needed to determine the performance characteristics of the test. Objective.-To provide examples of assay design and validation of targeted NGS gene panels for the detection of germline variants associated with inherited disorders. Data Sources.-The approaches used by 2 clinical laboratories for the development and validation of targeted NGS gene panels are described. Important design and validation considerations are examined. Conclusions.-Clinical laboratories must validate performance specifications of each test prior to implementation. Test design specifications and validation data are provided, outlining important steps in validation of targeted NGS panels by clinical diagnostic laboratories

Towards Energy-Efficient and Reliable Computing: From Highly-Scaled CMOS Devices to Resistive Memories

The continuous increase in transistor density based on Moore\u27s Law has led us to highly scaled Complementary Metal-Oxide Semiconductor (CMOS) technologies. These transistor-based process technologies offer improved density as well as a reduction in nominal supply voltage. An analysis regarding different aspects of 45nm and 15nm technologies, such as power consumption and cell area to compare these two technologies is proposed on an IEEE 754 Single Precision Floating-Point Unit implementation. Based on the results, using the 15nm technology offers 4-times less energy and 3-fold smaller footprint. New challenges also arise, such as relative proportion of leakage power in standby mode that can be addressed by post-CMOS technologies. Spin-Transfer Torque Random Access Memory (STT-MRAM) has been explored as a post-CMOS technology for embedded and data storage applications seeking non-volatility, near-zero standby energy, and high density. Towards attaining these objectives for practical implementations, various techniques to mitigate the specific reliability challenges associated with STT-MRAM elements are surveyed, classified, and assessed herein. Cost and suitability metrics assessed include the area of nanomagmetic and CMOS components per bit, access time and complexity, Sense Margin (SM), and energy or power consumption costs versus resiliency benefits. In an attempt to further improve the Process Variation (PV) immunity of the Sense Amplifiers (SAs), a new SA has been introduced called Adaptive Sense Amplifier (ASA). ASA can benefit from low Bit Error Rate (BER) and low Energy Delay Product (EDP) by combining the properties of two of the commonly used SAs, Pre-Charge Sense Amplifier (PCSA) and Separated Pre-Charge Sense Amplifier (SPCSA). ASA can operate in either PCSA or SPCSA mode based on the requirements of the circuit such as energy efficiency or reliability. Then, ASA is utilized to propose a novel approach to actually leverage the PV in Non-Volatile Memory (NVM) arrays using Self-Organized Sub-bank (SOS) design. SOS engages the preferred SA alternative based on the intrinsic as-built behavior of the resistive sensing timing margin to reduce the latency and power consumption while maintaining acceptable access time

Optimized RNA-targeting CRISPR/Cas13d technology outperforms shRNA in identifying functional circRNAs

Short hairpin RNAs (shRNAs) are used to deplete circRNAs by targeting back-splicing junction (BSJ) sites. However, frequent discrepancies exist between shRNA-mediated circRNA knockdown and the corresponding biological effect, querying their robustness. By leveraging CRISPR/Cas13d tool and optimizing the strategy for designing single-guide RNAs against circRNA BSJ sites, we markedly enhance specificity of circRNA silencing. This specificity is validated in parallel screenings by shRNA and CRISPR/Cas13d libraries. Using a CRISPR/Cas13d screening library targeting \u3e 2500 human hepatocellular carcinoma-related circRNAs, we subsequently identify a subset of sorafenib-resistant circRNAs. Thus, CRISPR/Cas13d represents an effective approach for high-throughput study of functional circRNAs

FinFET Cell Library Design and Characterization

abstract: Modern-day integrated circuits are very capable, often containing more than a billion transistors. For example, the Intel Ivy Bridge 4C chip has about 1.2 billion transistors on a 160 mm2 die. Designing such complex circuits requires automation. Therefore, these designs are made with the help of computer aided design (CAD) tools. A major part of this custom design flow for application specific integrated circuits (ASIC) is the design of standard cell libraries. Standard cell libraries are a collection of primitives from which the automatic place and route (APR) tools can choose a collection of cells and implement the design that is being put together. To operate efficiently, the CAD tools require multiple views of each cell in the standard cell library. This data is obtained by characterizing the standard cell libraries and compiling the results in formats that the tools can easily understand and utilize. My thesis focusses on the design and characterization of one such standard cell library in the ASAP7 7 nm predictive design kit (PDK). The complete design flow, starting from the choice of the cell architecture, design of the cell layouts and the various decisions made in that process to obtain optimum results, to the characterization of those cells using the Liberate tool provided by Cadence design systems Inc., is discussed in this thesis. The end results of the characterized library are used in the APR of a few open source register-transfer logic (RTL) projects and the efficiency of the library is demonstrated.Dissertation/ThesisMasters Thesis Computer Engineering 201

Hybrid fuel cell-supercapacitor system: modeling and energy management using Proteus

The increasing adoption of electric vehicles (EVs) presents a promising solution for achieving sustainable transportation and reducing carbon emissions. To keep pace with technological advancements in the vehicular industry, this paper proposes the development of a hybrid energy storage system (HESS) and an energy management strategy (EMS) for EVs, implemented using Proteus Spice Ver 8. The HESS consists of a proton exchange membrane fuel cell (PEMFC) as the primary source and a supercapacitor (SC) as the secondary source. The EMS, integrated into an electronic board based on the STM32, utilizes a low-pass filter algorithm to distribute energy between the sources. The accuracy of the proposed PEMFC and SC models is validated by comparing Proteus simulation results with experimental tests conducted on the Bahia didactic bench and Maxwell SC bench, respectively. To optimize energy efficiency, simulations of the HESS system involve adjusting the hybridization rate through changes in the cutoff frequency. The analysis compares the state-of-charge (SOC) of the SC and the voltage efficiency of the fuel cell (FC), across different frequencies to optimize overall system performance. The results highlight that the chosen strategy satisfies the energy demand while preserving the FC’s dynamic performance and optimizing its utilization to the maximum

Degradation Models and Optimizations for CMOS Circuits

Die Gewährleistung der Zuverlässigkeit von CMOS-Schaltungen ist derzeit eines der größten Herausforderungen beim Chip- und Schaltungsentwurf. Mit dem Ende der Dennard-Skalierung erhöht jede neue Generation der Halbleitertechnologie die elektrischen Felder innerhalb der Transistoren. Dieses stärkere elektrische Feld stimuliert die Degradationsphänomene (Alterung der Transistoren, Selbsterhitzung, Rauschen, usw.), was zu einer immer stärkeren Degradation (Verschlechterung) der Transistoren führt. Daher erleiden die Transistoren in jeder neuen Technologiegeneration immer stärkere Verschlechterungen ihrer elektrischen Parameter. Um die Funktionalität und Zuverlässigkeit der Schaltung zu wahren, wird es daher unerlässlich, die Auswirkungen der geschwächten Transistoren auf die Schaltung präzise zu bestimmen. Die beiden wichtigsten Auswirkungen der Verschlechterungen sind ein verlangsamtes Schalten, sowie eine erhöhte Leistungsaufnahme der Schaltung. Bleiben diese Auswirkungen unberücksichtigt, kann die verlangsamte Schaltgeschwindigkeit zu Timing-Verletzungen führen (d.h. die Schaltung kann die Berechnung nicht rechtzeitig vor Beginn der nächsten Operation abschließen) und die Funktionalität der Schaltung beeinträchtigen (fehlerhafte Ausgabe, verfälschte Daten, usw.). Um diesen Verschlechterungen der Transistorparameter im Laufe der Zeit Rechnung zu tragen, werden Sicherheitstoleranzen eingeführt. So wird beispielsweise die Taktperiode der Schaltung künstlich verlängert, um ein langsameres Schaltverhalten zu tolerieren und somit Fehler zu vermeiden. Dies geht jedoch auf Kosten der Performanz, da eine längere Taktperiode eine niedrigere Taktfrequenz bedeutet. Die Ermittlung der richtigen Sicherheitstoleranz ist entscheidend. Wird die Sicherheitstoleranz zu klein bestimmt, führt dies in der Schaltung zu Fehlern, eine zu große Toleranz führt zu unnötigen Performanzseinbußen. Derzeit verlässt sich die Industrie bei der Zuverlässigkeitsbestimmung auf den schlimmstmöglichen Fall (maximal gealterter Schaltkreis, maximale Betriebstemperatur bei minimaler Spannung, ungünstigste Fertigung, etc.). Diese Annahme des schlimmsten Falls garantiert, dass der Chip (oder integrierte Schaltung) unter allen auftretenden Betriebsbedingungen funktionsfähig bleibt. Darüber hinaus ermöglicht die Betrachtung des schlimmsten Falles viele Vereinfachungen. Zum Beispiel muss die eigentliche Betriebstemperatur nicht bestimmt werden, sondern es kann einfach die schlimmstmögliche (sehr hohe) Betriebstemperatur angenommen werden. Leider lässt sich diese etablierte Praxis der Berücksichtigung des schlimmsten Falls (experimentell oder simulationsbasiert) nicht mehr aufrechterhalten. Diese Berücksichtigung bedingt solch harsche Betriebsbedingungen (maximale Temperatur, etc.) und Anforderungen (z.B. 25 Jahre Betrieb), dass die Transistoren unter den immer stärkeren elektrischen Felder enorme Verschlechterungen erleiden. Denn durch die Kombination an hoher Temperatur, Spannung und den steigenden elektrischen Feldern bei jeder Generation, nehmen die Degradationphänomene stetig zu. Das bedeutet, dass die unter dem schlimmsten Fall bestimmte Sicherheitstoleranz enorm pessimistisch ist und somit deutlich zu hoch ausfällt. Dieses Maß an Pessimismus führt zu erheblichen Performanzseinbußen, die unnötig und demnach vermeidbar sind. Während beispielsweise militärische Schaltungen 25 Jahre lang unter harschen Bedingungen arbeiten müssen, wird Unterhaltungselektronik bei niedrigeren Temperaturen betrieben und muss ihre Funktionalität nur für die Dauer der zweijährigen Garantie aufrechterhalten. Für letzteres können die Sicherheitstoleranzen also deutlich kleiner ausfallen, um die Performanz deutlich zu erhöhen, die zuvor im Namen der Zuverlässigkeit aufgegeben wurde. Diese Arbeit zielt darauf ab, maßgeschneiderte Sicherheitstoleranzen für die einzelnen Anwendungsszenarien einer Schaltung bereitzustellen. Für fordernde Umgebungen wie Weltraumanwendungen (wo eine Reparatur unmöglich ist) ist weiterhin der schlimmstmögliche Fall relevant. In den meisten Anwendungen, herrschen weniger harsche Betriebssbedingungen (z.B. sorgen Kühlsysteme für niedrigere Temperaturen). Hier können Sicherheitstoleranzen maßgeschneidert und anwendungsspezifisch bestimmt werden, sodass Verschlechterungen exakt toleriert werden können und somit die Zuverlässigkeit zu minimalen Kosten (Performanz, etc.) gewahrt wird. Leider sind die derzeitigen Standardentwurfswerkzeuge für diese anwendungsspezifische Bestimmung der Sicherheitstoleranz nicht gut gerüstet. Diese Arbeit zielt darauf ab, Standardentwurfswerkzeuge in die Lage zu versetzen, diesen Bedarf an Zuverlässigkeitsbestimmungen für beliebige Schaltungen unter beliebigen Betriebsbedingungen zu erfüllen. Zu diesem Zweck stellen wir unsere Forschungsbeiträge als vier Schritte auf dem Weg zu anwendungsspezifischen Sicherheitstoleranzen vor: Schritt 1 verbessert die Modellierung der Degradationsphänomene (Transistor-Alterung, -Selbsterhitzung, -Rauschen, etc.). Das Ziel von Schritt 1 ist es, ein umfassendes, einheitliches Modell für die Degradationsphänomene zu erstellen. Durch die Verwendung von materialwissenschaftlichen Defektmodellierungen werden die zugrundeliegenden physikalischen Prozesse der Degradationsphänomena modelliert, um ihre Wechselwirkungen zu berücksichtigen (z.B. Phänomen A kann Phänomen B beschleunigen) und ein einheitliches Modell für die simultane Modellierung verschiedener Phänomene zu erzeugen. Weiterhin werden die jüngst entdeckten Phänomene ebenfalls modelliert und berücksichtigt. In Summe, erlaubt dies eine genaue Degradationsmodellierung von Transistoren unter gleichzeitiger Berücksichtigung aller essenziellen Phänomene. Schritt 2 beschleunigt diese Degradationsmodelle von mehreren Minuten pro Transistor (Modelle der Physiker zielen auf Genauigkeit statt Performanz) auf wenige Millisekunden pro Transistor. Die Forschungsbeiträge dieser Dissertation beschleunigen die Modelle um ein Vielfaches, indem sie zuerst die Berechnungen so weit wie möglich vereinfachen (z.B. sind nur die Spitzenwerte der Degradation erforderlich und nicht alle Werte über einem zeitlichen Verlauf) und anschließend die Parallelität heutiger Computerhardware nutzen. Beide Ansätze erhöhen die Auswertungsgeschwindigkeit, ohne die Genauigkeit der Berechnung zu beeinflussen. In Schritt 3 werden diese beschleunigte Degradationsmodelle in die Standardwerkzeuge integriert. Die Standardwerkzeuge berücksichtigen derzeit nur die bestmöglichen, typischen und schlechtestmöglichen Standardzellen (digital) oder Transistoren (analog). Diese drei Typen von Zellen/Transistoren werden von der Foundry (Halbleiterhersteller) aufwendig experimentell bestimmt. Da nur diese drei Typen bestimmt werden, nehmen die Werkzeuge keine Zuverlässigkeitsbestimmung für eine spezifische Anwendung (Temperatur, Spannung, Aktivität) vor. Simulationen mit Degradationsmodellen ermöglichen eine Bestimmung für spezifische Anwendungen, jedoch muss diese Fähigkeit erst integriert werden. Diese Integration ist eines der Beiträge dieser Dissertation. Schritt 4 beschleunigt die Standardwerkzeuge. Digitale Schaltungsentwürfe, die nicht auf Standardzellen basieren, sowie komplexe analoge Schaltungen können derzeit nicht mit analogen Schaltungssimulatoren ausgewertet werden. Ihre Performanz reicht für solch umfangreiche Simulationen nicht aus. Diese Dissertation stellt Techniken vor, um diese Werkzeuge zu beschleunigen und somit diese umfangreichen Schaltungen simulieren zu können. Diese Forschungsbeiträge, die sich jeweils über mehrere Veröffentlichungen erstrecken, ermöglichen es Standardwerkzeugen, die Sicherheitstoleranz für kundenspezifische Anwendungsszenarien zu bestimmen. Für eine gegebene Schaltungslebensdauer, Temperatur, Spannung und Aktivität (Schaltverhalten durch Software-Applikationen) können die Auswirkungen der Transistordegradation ausgewertet werden und somit die erforderliche (weder unter- noch überschätzte) Sicherheitstoleranz bestimmt werden. Diese anwendungsspezifische Sicherheitstoleranz, garantiert die Zuverlässigkeit und Funktionalität der Schaltung für genau diese Anwendung bei minimalen Performanzeinbußen

Review of state-of-the-art algorithms for genomics data analysis pipelines

[EN]The advent of big data and advanced genomic sequencing technologies has presented challenges in terms of data processing for clinical use. The complexity of detecting and interpreting genetic variants, coupled with the vast array of tools and algorithms and the heavy computational workload, has made the development of comprehensive genomic analysis platforms crucial to enabling clinicians to quickly provide patients with genetic results. This chapter reviews and describes the pipeline for analyzing massive genomic data using both short-read and long-read technologies, discussing the current state of the main tools used at each stage and the role of artificial intelligence in their development. It also introduces DeepNGS (deepngs.eu), an end-to-end genomic analysis web platform, including its key features and applications

09101 Abstracts Collection -- Interactive Information Retrieval

From 01.03. to 06.03.2009, the Dagstuhl Seminar 09101 ``Interactive Information Retrieval \u27\u27 was held in Schloss Dagstuhl~--~Leibniz Center for Informatics. During the seminar, several participants presented their current research, and ongoing work and open problems were discussed. Abstracts of the presentations given during the seminar as well as abstracts of seminar results and ideas are put together in this paper. The first section describes the seminar topics and goals in general. Links to extended abstracts or full papers are provided, if available