Imaging of neuroinflammation in multiple sclerosis brain : a positron emission tomography and diffusion tensor imaging study

ABSTRACT Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system, where the immune system attacks the protective myelin sheet surrounding the nerve cell axons, causing neuroinflammation and neurodegeneration. In this thesis, molecular and microstructural brain changes were evaluated in MS patients using diffusion tensor imaging (DTI) and positron emission tomography (PET) with translocator protein (TSPO) binding radioligand. In MS, TSPO is expressed mainly in activated microglia and therefore TSPO is considered as a marker of inflammation. The aim of this thesis was to evaluate the association between TSPO PET radioligand uptake and DTI macroparameters, as well as their association to clinical disability, in normal appearing white matter (NAWM). Moreover, the aim was to study if the individual physiological properties including age, body mass index (BMI) and sex have influence on the observed variability, which has been reported in previous clinical PET studies. The results showed that increased TSPO uptake in NAWM was associated with altered NAWM DTI macroparameters, their regional correspondence was consistent, and they both were associated with advanced clinical disability. Increased age was associated with higher TSPO uptake in NAWM and in thalamus of MS patients, whereas in healthy control subjects, higher age was associated with higher cortical TSPO uptake. However, a multicenter data analysis of healthy volunteers revealed that higher age was associated with higher cortical and subcortical TSPO uptake only in male subjects. Additionally, higher TSPO uptake was associated with lower BMI, and females showed higher TSPO uptake compared to males. The results demonstrate that PET and DTI can be used as complementary imaging modalities in clinical MS studies. TSPO levels may be associated with age, BMI and sex suggesting that they can be confounding factors in clinical designs. Subtle microglial activation may be initially related to normal ageing but is accentuated following neuroinflammation. ’ KEYWORDS: [11C](R)-PK11195, [11C]PBR28, ageing, body mass index, BMI, DTI, microglia, multiple sclerosis, PET, sex, TSPOTIIVISTELMÄ Multippeliskleroosi (MS-tauti) on keskushermoston autoimmuunisairaus, jossa immuunijärjestelmä hyökkää hermosoluja suojaavaa myeliiniä vastaan aiheuttaen tulehdusreaktiota ja hermosolujen rappeutumista. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin MS-tautiin liittyviä aivojen molekulaarisia ja rakenteellisia muutoksia käyttämällä diffuusiotensorikuvantamista (DTI) ja positroniemissiotomografiaa (PET) translokaattoriproteiiniin (TSPO) sitoutuvalla merkkiaineella. MS-taudissa TSPO esiintyy pääosin aktivoituneissa mikroglia-soluissa ja siksi sitä pidetään tulehdusreaktion markkerina. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida TSPO-sitoutumisen yhteyttä DTI-kuvantamisen makroparametreihin ja kummankin yhteyttä kliinisiin mittaustuloksiin. Koska aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa on havaittu runsaasti yksilöllistä vaihtelua TSPO-sitoutumisessa, oli tavoitteena tarkastella yksilöllisten fysiologisten tekijöiden, kuten iän, painoindeksin ja sukupuolen yhteyttä TSPO-sitoutumiseen. Tulosten mukaan kohonnut TSPO-sitoutuminen terveessä valkeassa aineessa (NAWM) oli yhteydessä muuttuneisiin DTI-makroparametreihin, alueellinen vastaavuus oli yhtenevää ja kummankin menetelmän tulokset olivat yhteydessä kliinisiin mittaustuloksiin. Ikääntyminen oli yhteydessä kohonneeseen TSPO-sitou-tumiseen NAWM:ssa ja talamuksissa MS-potilailla, kun taas terveillä koehenkilöillä ikääntyminen oli yhteydessä korkeampaan kortikaaliseen TSPO-sitoutumiseen. Laajempi monikeskustutkimus osoitti kuitenkin, että ikääntyminen oli yhteydessä korkeampaan kortikaaliseen ja subkortikaaliseen TSPO-sitoutumiseen vain miehillä. Lisäksi korkeampi TSPO-sitoutuminen oli yhteydessä matalampaan painoindeksiin ja naisilla TSPO-sitoutuminen oli korkeampaa miehiin verrattuna. Tulokset osoittavat, että PET- ja DTI-kuvantaminen ovat toisiaan täydentäviä menetelmiä MS-taudin kuvantamisessa. Ikä, painoindeksi ja sukupuoli voivat olla sekoittavia tekijöitä kliinisissä TSPO-tutkimuksissa. TSPO-sitoutuminen liittyy normaaliin ikääntymiseen, mutta se korostuu tulehdusreaktion yhteydessä. AVAINSANAT: [11C](R)-PK11195, [11C]PBR28, DTI, ikääntyminen, mikroglia, MS-tauti, PET, painoindeksi, sukupuoli, TSP

Laadunvalvonnan ja potilasannosten seurannan menetelmät tietokonetomografiassa

CT utilizes ionizing X-ray radiation which, can harm the genotype of living cells. Therefore it is important to monitor the patient radiation doses and follow the ALARA principle. The operations of a CT scanner are ensured by adequate quality assurance program, which includes a variety of quality assurance tests. In this thesis the quality assurance and patient dose monitoring methods in CT are studied. The study is done by sending a survey to selected hospitals, and additionally, visiting the hospitals for a more comprehensive perspective. The survey includes questions about quality assurance and patient dose monitoring. The goal with quality assurance is to map out what kind of tests the hospitals perform, who conducts them, and how often and why they are performed. The aim is also to find out how and by whom the patient doses are monitored, and how the acceptable levels have been determined. From six selected hospitals four are finally included in the results. From these four hospitals only two were visited due to scheduling issues. Based on the answers, the hospitals follow the legislation and regulations well. The performed quality assurance tests are mainly periodic tests even though some additional acceptance tests exist. Despite the fact that some image quality problems have been encountered the hospitals are overall satisfied with the current extent of the quality assurance tests. When it comes to patient dose monitoring hospitals are either already using a dose management software or are acquiring one in the near future. The acceptance levels given by STUK are mainly followed, however, own local levels are used in certain situations. In the future more hospitals should be included in the survey and questions could be modified based on current results.Tietokonetomografiassa hyödynnetään ionisoivaa säteilyä, joka voi vahingoittaa solujen perimää. Tästä syystä potilaiden saamien säteilyannosten seuraaminen ja ALARA-periaatteen noudattaminen on tärkeää. Tietokonetomografialaitteen toiminta varmistetaan asiaankuuluvalla laadunvarmistuksella, joka pitää sisällään laajan kattauksen erilaisia laadunvarmistustestejä. Tässä diplomityössä on tutkittu laadunvarmistuksen ja potilasannosten seurannan menetelmiä tietokonetomografiassa. Työ on tehty lähettämällä kysely valikoiduille sairaaloille sekä vierailemalla näistä osassa kattavamman näkökulman saamiseksi. Kysely sisältää kysymyksiä laadunvarmistuksesta ja potilasannosten seurannasta. Laadunvarmistuksen osalta tavoitteena on kartoittaa, millaisia testejä sairaaloissa tehdään, kuka niitä tekee ja kuinka usein sekä miksi juuri kyseiset testit ylipäätään tehdään. Lisäksi tavoitteena on selvittää, miten ja kenen toimesta potilasannoksia seurataan ja kuinka niihin liittyvät hyväksyttävyysrajat ovat määräytyneet. Kuudesta ennalta valikoidusta sairaalasta neljän vastaukset on mukana tuloksissa. Aikataulusyistä vierailu tehtiin lopulta vain kahteen sairaalaan. Vastausten perusteella sairaalat seuraavat lainsäädäntöä ja säännnöksiä hyvin. Suoritettavat laadunvarmistustestit ovat pääsääntöisesti määräaikaistestejä, joiden lisäksi laitteen asennuksen yhteydessä tehdään tiettyjä lisätestejä. Sairaalat ovat pääsääntöisesti tyytyväisiä nykyisten laadunvarmistustestien kattavuuteen, vaikka joitakin kuvanlaatuongelmia on ilmennyt. Potilasannosten seurantaan sairaalat joko käyttävät annosseurantaohjelmaa tai ovat aikeissa hankkia sellaisen lähitulevaisuudessa. Potilasannosten raja-arvoissa seurataan pääsääntöisesti STUK:n asettamia rajoja, mutta tietyissä tapauksissa käytetään omia sairaalakohtaisia rajoja. Jatkotutkimuksena kysely tulisi lähettää useammalle sairaalalle, joskin kysymyksiä tulisi muokata jo saatujen vastausten perusteella