Structural and physiological neurovascular changes in idiopathic Parkinson's disease and its clinical phenotypes

Neurovascular changes are likely to interact importantly with the neurodegenerative process in idiopathic Parkinson's disease (IPD). Markers of neurovascular status (NVS) include white matter lesion (WML) burden and arterial spin labelling (ASL) measurements of cerebral blood flow (CBF) and arterial arrival time (AAT). We investigated NVS in IPD, including an analysis of IPD clinical phenotypes, by comparison with two control groups, one with a history of clinical cerebrovascular disease (CVD) (control positive, CP) and one without CVD (control negative, CN). Fifty-one patients with IPD (mean age 69.0 ± 7.7 years) (21 tremor dominant (TD), 24 postural instability and gait disorder (PIGD) and six intermediates), 18 CP (mean age 70.1 ± 8.0 years) and 34 CN subjects (mean age 67.4 ± 7.6 years) completed a 3T MRI scan protocol including T2-weighted fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) and ASL. IPD patients showed diffuse regions of significantly prolonged AAT, small regions of lower CBF and greater WML burden by comparison with CN subjects. TD patients showed lower WML volume by comparison with PIGD patients. These imaging data thus show altered NVS in IPD, with some evidence for IPD phenotype-specific differences

Multidelay multiparametric arterial spin labeling perfusion MRI and mild cognitive impairment in early stage Parkinson's disease.

Mild cognitive impairment (MCI), a well-defined nonmotor manifestation of Parkinson's disease (PD), greatly impairs functioning and quality of life. However, the contribution of cerebral perfusion, quantified by arterial spin labeling (ASL), to MCI in PD remains poorly understood. The selection of an optimal delay time is difficult for single-delay ASL, a problem which is avoided by multidelay ASL. This study uses a multidelay multiparametric ASL to investigate cerebral perfusion including cerebral blood flow (CBF) and arterial transit time (ATT) in early stage PD patients exhibiting MCI using a voxel-based brain analysis. Magnetic resonance imaging data were acquired on a 3.0 T system at rest in 39 early stage PD patients either with MCI (PD-MCI, N = 22) or with normal cognition (PD-N, N = 17), and 36 age- and gender-matched healthy controls (HCs). CBF and ATT were compared among the three groups with SPM using analysis of variance followed by post hoc analyses to define regional differences and examine their relationship to clinical data. PD-MCI showed prolonged ATT in right thalamus compared to both PD-N and HC, and in right supramarginal gyrus compared to HC. PD-N showed shorter ATT in left superior frontal cortex compared to HC. Prolonged ATT in right thalamus was negatively correlated with the category fluency test (p = .027, r = -0.495) in the PD-MCI group. This study shows that ATT may be a more sensitive marker than CBF for the MCI, and highlights the potential role of thalamus and inferior parietal region for MCI in early stage PD

Utilidade dos exames de ressonância magnética no diagnóstico da doença de Parkinson : revisão sistemática e meta análise

Tese de mestrado, Neurociências, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2014Com a atual tendência para o envelhecimento da população e sendo a doença de Parkinson (DP) uma patologia que atinge cerca de 2% da população acima dos 65 anos, podemos prever um aumento da sua prevalência. Por outro lado devido às questões éticas e à morbilidade que implicariam as biopsias cerebrais como método de diagnóstico definitivo, a necessidade de encontrar métodos de diagnóstico precoce e não invasivos são de extrema importância. Mesmo nos melhores centros de diagnóstico há uma percentagem importante de desacordo entre o diagnóstico efetuado em vida, de base clínica e o diagnóstico pós-morte, que é histopatológico. A Ressonância Magnética, nas suas diferentes modalidades, proporciona-nos um meio de investigar “in vivo” as regiões corticais e subcorticais que se sabem estarem afetadas na DP. Diversos estudos recentes procuram demonstrar a utilidade destes testes como bio marcadores de diagnóstico e progressão da doença de Parkinson. Procurei efetuar uma revisão sistemática e meta análise em relação aos exames de Imagens de Ressonância Magnética (IRM) de modo a verificar a sua utilidade no diagnóstico da doença de Parkinson e se poderão ter potencial para serem considerados bio marcadores de diagnóstico e seguimento dos doentes. Objetivo Revisão sistemática dos estudos que compararem, a precisão das diferentes modalidades de ressonância magnética no diagnóstico da doença de Parkinson, com diagnóstico clínico e controlos saudáveis, explorando suas potencialidades como bio marcadores. Material e métodos Procedeu-se a uma pesquisa na literatura publicada sobre a temática, recorrendo à base de dados PubMed/MEDLINE, Embase, B-on, Google Scholar e ainda na bibliografia dos estudos considerados relevantes. Foram utilizadas as palavras-chave "Parkinson", "Magnetic resonance imaging", "MRI", "DTI", "Diffusion tensor imaging", "Spectroscopy", "MRI of Iron", "fMRI", "bold", “Neuromelanin”, combinados com operadores booleanos apropriados para cada pesquisa. Foram selecionados estudos redigidos em Inglês, Francês, Espanhol e Português. Critérios de inclusão: Estudos neurorradiológicos, com mais de cinco pacientes, até a presente data, que envolvam Imagens de ressonância magnética (MRI) de diferentes modalidades tais como: Exames Estruturais (T1, T2, Neuromelanina, Ferro e outras técnicas); Diffusion Tensor Imaging (DTI); Espectroscopia em Ressonância Magnética (MRSI); Ressonância Magnética Funcional (fMRI) no diagnóstico da Doença de Parkinson e que comparem a precisão do teste com diagnóstico clínico e controlos saudáveis, explorando suas potencialidades como bio marcadores. Foram excluídos, estudos que não usaram critérios formais de diagnóstico clínico, estudos incluindo pacientes submetidos a estimulação cerebral profunda, parkinsonismo idiopático ou vascular, casos relatados, editoriais, comentários, cartas, estudos em animais, estudos de diagnóstico diferencial com outras síndromes parkinsonianos e demências da DP. Resultados Dos 834 estudos identificados e atendendo aos critérios de seleção foram separados 109 estudos que após a leitura dos “Abstracts” verificou-se que apenas 52 preenchiam os requisitos dos critérios de inclusão. Destes estudos, foram obtidas as versões integrais publicadas, que foram integralmente lidas e sempre que existentes registados por mim, os seguintes dados: a referência, o ano, o título, o número de pacientes e controlos, a idade média, o estádio Hoehn & Yahr, a medicação, a modalidade de IRM, a região estudada, a intensidade do campo magnético do sistema, as conclusões e ainda se possível, a especificidade, a sensibilidade, a área sob a curva ROC e valores-p (Sigma) do teste t-Student (t-test) da comparação entre os valores obtidos dos exames dos pacientes com DP e a dos controlos saudáveis. Os resultados obtidos foram divididos em quatro grupos, em função da modalidade de estudo de IRM (imagens de ressonância magnética), para avaliação: 1º exames estruturais utilizando os métodos clássicos e IRM do ferro e da Neuromelanina; 2º exames utilizando DTI (Diffusion Tensor Imaging); 3º exames de espectroscopia de RMN; 4º fMRI (ressonância magnética funcional) incluindo a de em estado de repouso (RS-fMRI). 1º Exames estruturais utilizando os métodos clássicos e IRM, do ferro e Neuromelanina. Neste grupo de estudos podemos verificar que, utilizando T1 imagens Inversão de recuperação (a área) 24; T2W (o volume) 33; T1p (sensível á perda neuronal) 46; MRI sensível á Neuromelanina (medição do volume) 23, encontramos uma diminuição significativa na SN (substância nigra) dos pacientes com DP, quando comparados com controlos saudáveis pareados por idade, e um aumento significativo dos valores do R2 * (= 1/T2 *) e T2p, (sensível à deposição de ferro) em pacientes com DP 41, 27, quando comparados com controlos saudáveis. É de salientar que estas alterações se mantem ainda que tenhamos valores de sistemas com diferentes intensidades dos campos magnéticos 3T; 4T; 7T. 2º Exames utilizando DTI (Diffusion Tensor Imaging). Com este tipo de exames podemos detetar em pacientes com DP, alterações na AF (anisotropia fracionada) e DM (difusibilidade média) em todo o cérebro 74, mas que são mais pronunciadas na substância branca frontal e parietal refletindo deste modo um dano microestrutural generalizado. Estas alterações ocorrem nos estádios iniciais da PD75, em fibras de projeção do tálamo 11. Os valores da MK (mean kurtosis) e da AF foram significativamente menores no cíngulo anterior 22, na área motora, na pré-motora e motora suplementar do córtex 64,nas áreas de substância branca próximas das áreas motoras suplementares, cápsulas externa e interna, tálamo direito, putamen esquerdo 65 e como se demonstra na meta-análise há uma redução significativa da AF na SN. 3º Exames de espectroscopia de RMN Na espectroscopia dos metabolitos Substância Nigra na doença de Parkinson foram observadas diferenças significativas entre doentes PD e controlos saudáveis nas razões, NAA / Cr, NAA / Cho, NAA / (Co + Cr) 66, 76. Com estes exames podemos obter um in perfil neuro-químico “in vivo”, incluindo neurotransmissores (Glu e GABA) e os níveis de antioxidantes (GSH), que estão em excelente concordância com a literatura neuro química 70. Na pré-SMA, a razão NAA / Cr diminuiu seletivamente, em paralelo com disfunção neuronal nos DP (P = 0,045) 73. No putamen e mesencéfalo foi encontrada uma redução bilateral de fosfatos de alta energia, como adenosina trifosfato e fosfocreatina como recetores finais da energia da fosforilação oxidativa mitocondrial 71. 4º Exames de fMRI ressonância magnética funcional incluindo os de em estado de repouso (RS-fMRI). Usando diferentes paradigmas e comparando pacientes com DP, com controlos saudáveis, encontramos nos diferentes estudos uma redução da percentagem de mudança de sinal em todos os núcleos dos gânglios da base contra lateral e ipsilateral, tálamo lateral e medial, M1 (córtex motor primário) e área motora suplementar. Foram detetadas correlações negativas significativas entre a UPDRS e a ativação BOLD bilateralmente nos núcleos, caudado e putamen, segmento externo contra lateral do globo pálido, bilateralmente nos núcleos sub-talâmicos, substantia nigra e tálamo contra lateral. A bradicinesia é o sintoma que mais consistentemente previu a ativação BOLD nos gânglios da base e tálamo. Além disso, a ativação BOLD no globo pálido interno contra lateral, estava relacionada com tremor. A atividade cortical reduzida no córtex motor primário e na área motora suplementar nos pacientes com DP recém-diagnosticada, não se relacionam com sintomas motores 58. Durante a execução de movimentos automáticos, os pacientes com doença de Parkinson em comparação com os controlos saudáveis, necessitam de mais atividade cerebral no cerebelo, na área pré-motora, no córtex parietal, no precuneus e córtex pré-frontal para compensar a disfunção dos gânglios basais 51. Usando RS-fMRI para estudar a conectividade funcional (CF), verificou-se que os pacientes PD apresentam uma disrupção da rede motora. O aumento CF em estado de repouso entre os núcleos sub-talâmicos (NST) e áreas motoras corticais e os sintomas de rigidez e tremor na PD podem estar relacionados a um acoplamento anormal dessas áreas. Com estudos selecionados foram efetuadas meta análises ponderando o efeito de tamanho da amostra nos 1º e 2º grupo, tendo-se verificado que neles há diferenças significativas (em t-test utilizando p-value) no que respeita á redução de volume e da anisotropia fracionada (AF) da Substância Nigra (SN) entre os doentes de Parkinson e os controlos saudáveis. Foi detetada uma redução média de volume da SN, estimada pela tamanho do efeito das IRM Estruturais de (-0,877, 95% intervalo de confiança de -1,049 a -0.705, p <0.0001) apresentando os estudos um baixo nível de heterogeneidade (Q [12] =14,598 p =0,264 I2 =17,795). Na AF da SN em DTI a redução média dos valores da AF estimada atendendo ao efeito tamanho dos estudos foi de (-0,811, 95% intervalo de confiança de -1,036 a -0,586, p <0,0001) com um baixo nível de heterogeneidade entre os estudos (Q [6] =7,327, p =0,396 I2 = 4,465). Conclusões Estes resultados são encorajadores pois pode-se concluir que os exames de imagem de ressonância magnética possuem uma boa capacidade discriminativa dos doentes de Parkinson em relação aos controlos saudáveis e poderão desempenhar um papel importante na deteção, na monitorização da progressão e no impacto terapêutico na DP. Entretanto, serão necessários estudos longitudinais e prospetivos com um número mais elevado de doentes utilizando as várias modalidades, isoladamente ou em associação, para melhorar a acuidade diagnóstica e confirmar a sua utilização como bio marcadores.Objectives: We performed a systematic review of the studies comparing the accuracy of the different modalities of magnetic resonance imaging in the diagnosis of Parkinson's disease with clinical diagnosis and healthy controls, exploring its potentials as biomarkers. Methods: We searched for studies and research reviews in, the MEDLINE, EMBASE, B-on (the online knowledge Library) databases, and in bibliography cited in relevant studies, comparing the MRI differences between Parkinson’s disease patients and healthy controls to access the accuracy of the different methods, the results were extracted and estimates were pooled by random-effects meta-analysis. Results: 834 studies were identified using MRI in PD but only 48 studies were eligible for inclusion, with a total of 1362 Parkinson’s disease patients and 1023 healthy controls, whose results were divided into four groups: 1st- Structural, Iron and Neuromelanin MRI; 2nd- DTI (diffusion tensor imaging) with FA and MD; 3rd- Spectroscopy (MRS); 4th- fMRI that includes RS-fMRI (resting state fMRI). It was found changes in basal ganglia, thalamus, white and gray matter in the different MRI modalities. In the 1st and 2nd group we performed a meta-analysis for the Volume and Fractional Anisotropy (FA) of the Substantia Nigra (SN) respectively. A good effect size of the reduction was found for both in the PD patients versus controls in structural MRI (-0,877, 95% confidence interval -1,049 to -0.705, p < 0.0001) and in DTI (-0,811, 95% confidence interval -1,036 to -0,586, p < 0,0001). With a low level of heterogeneity. Conclusions: Magnetic Resonance Imaging has a good accuracy in separate PD patients from Healthy Controls, and could have a role in detecting pre manifest disease, monitoring progression and drug therapeutic impact. Larger prospective and longitudinal studies using DTI, Spectroscopy, fMRI, RS-fMRI and other modalities of MRI on larger cohorts of patients with Parkinson´s disease are needed to investigate some of the actual encouraging preliminary findings. Standardization of protocols is a need and will be a reality in the future and that will help us to get better and comparable results. Combination of modalities could improve the diagnostic accuracy

Blood-brain barrier leakage is increased in Parkinson’s disease

Background: Blood-brain barrier disruption has been noted in animal models of Parkinson’s disease (PD) and forms the basis of the vascular hypothesis of neurodegeneration, yet clinical studies are lacking. Objective: To determine alterations in blood-brain barrier integrity in PD, with comparison to cerebrovascular disease. Methods: Dynamic contrast enhanced magnetic resonance images were collected from 49 PD patients, 15 control subjects with cerebrovascular disease (control positive CP) and 31 healthy control subjects (control negative CN), with all groups matched for age. Quantitative maps of the contrast-agent transfer coefficient across the blood-brain barrier (Ktrans) and plasma volume (vp) were produced using Patlak analysis. Differences in Ktrans and vp were assessed with voxel-based analysis as well as in regions associated with PD pathophysiology. In addition, the volume of white matter lesions (WML) was obtained from T2-weighted fluid attenuation inversion recovery (FLAIR) images. Results: Higher Ktrans, reflecting higher blood-brain barrier leakage, was found in the PD group than in the CN group using voxel-based analysis; differences were most prominent in the posterior white matter regions. Region of interest analysis confirmed Ktrans to be significantly higher in PD than in CN, predominantly driven by differences in the substantia nigra, normal-appearing white matter, WML and the posterior cortex. WML volume was significantly higher in PD compared to CN. Ktrans values and white matter lesion volume were similar in PD and CP, suggesting a similar burden of cerebrovascular disease despite lower cardiovascular risk factors. Conclusion: These results show blood-brain barrier disruption in PD

Application of resting-state fMRI methods to acute ischemic stroke

Diffusion weighted imaging (DWI) and dynamic susceptibility contrast-enhanced (DSC) perfusion-weighted imaging (PWI) are commonly employed in clinical practice and in research to give pathophysiological information for patients with acute ischemic stroke. DWI is thought to roughly reflect the severely damaged infarct core, while DSC-PWI reflects the area of hypoperfusion. The volumetric difference between DWI and DSC-PWI is termed the PWI/DWI-mismatch, and has been suggested as an MRI surrogate of the ischemic penumbra. However, due to the application of a contrast agent, which has potentially severe side-effects (e.g., nephrogenic systemic fibrosis), the DSC-PWI precludes repetitive examinations for monitoring purposes. New approaches are being sought to overcome this shortcoming. BOLD (blood oxygen-level dependent) signal can reflect the metabolism of blood oxygen in the brain and hemodynamics can be assessed with resting-state fMRI. The aim of this thesis was to use resting-state fMRI as a new approach to give similar information as DSC-PWI. This thesis comprises two studies: In the first study (see Chapter 2), two resting-state fMRI methods, local methods which compare low frequency amplitudes between two hemispheres and a k-means clustering approach, were applied to investigate the functional damage of patients with acute ischemic stroke both in the time domain and frequency domain. We found that the lesion areas had lower amplitudes than contralateral homotopic healthy tissues. We also differentiated the lesion areas from healthy tissues using a k-means clustering approach. In the second study (see Chapter 3), time-shift analysis (TSA), which assesses time delays of the spontaneous low frequency fluctuations of the resting-state BOLD signal, was applied to give similar pathophysiological information as DSC-PWI in the acute phase of stroke. We found that areas which showed a pronounced time delay to the respective mean time course were very similar to the hypoperfusion area. In summary, we suggest that the resting-state fMRI methods, especially the time-shift analysis (TSA), may provide comparable information to DSC-PWI and thus serve as a useful diagnostic tool for stroke MRI without the need for the application of a contrast agent

ADVANCEMENTS IN QUANTITATIVE PERFUSION MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI) OF DEMENTIA

Alzheimer's disease (AD) affects a considerable, and increasing, part of the population. Early diagnosis of AD is very important to permit effective therapy, and minimize AD's social and economic burden. The goal of our research is to evaluate the changes of cerebral perfusion (i.e., blood flow) in the early stages of AD and the effects from hypertension.We studied volunteers with Mild Cognitive Impairment (MCI) and early AD from the Pittsburgh cohort of the Cardiovascular Health Study (CHS) Cognitive Study during a four-year follow-up. Previously, studies used referral patients who typically have more advanced AD. No perfusion data concerning the early and transitional disease stages are currently available from population studies (i.e., subjects who have been monitored longitudinally in time). There are no common techniques for perfusion quantification and image analysis so that inconsistencies are observed between/within studies, modalities, and researchers. Several advancements were achieved in preparation for the cohort study. First, we improved the accuracy and speed of brain perfusion quantification. Second, we improved the accuracy of image registration to a reference brain using quantitative validation of a registration method and performance comparison with a popular registration method. Third, we improved the method of statistical analysis for evaluating the changes of perfusion between groups. Fourth, we evaluated the changes of cerebral perfusion between cognitive groups (controls, MCIs, ADs), and hypertension and normo-tensive subgroups.Individual perfusion maps were improved by measuring and incorporating individual arrival time, saturation effects, and individual inversion efficiency. A fully deformable registration technique was shown to be more accurate than standard techniques like statistical parametric mapping to detect local perfusion changes. All of the published literature for perfusion up-to-date reported decreased perfusion in AD, but we found hyperperfusion in some regions. The regional findings imply that a hemodynamic process, at the capillary level, accompanied the neurodegenerative process. Hypertensive normal cognitive controls demonstrated hypoperfusion in regions usually involved in AD pathology. However, the effect of hypertension was attenuated after the onset of the pathological cognitive process