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Automatic Axon and Myelin Segmentation of Microscopy Images and Morphometrics Extraction
Dans le système nerveux, la transmission des signaux électriques se fait par
l’intermédiaire des axones de la matière blanche. La plupart de ces axones, aussi connus sous le
nom de fibres nerveuses, sont entourés par la gaine de myéline. Le rôle principal de la gaine de
myéline est d’accroître la vitesse de transmission du signal nerveux le long de l’axone, un
élément crucial pour la communication sur de longues distances. Lors de pathologies
démyélinisantes comme la sclérose en plaques, la gaine de myéline des axones du système
nerveux central est attaquée par des cellules du système immunitaire. Ceci peut conduire à la
dégénérescence de la myéline, qui peut se manifester de diverses façons : une perte du contenu en
myéline, une diminution du nombre d’axones myélinisés ou même des dommages axonaux.
La microscopie à haute résolution des tissus myélinisés offre l’avantage de pouvoir
imager la microstructure du tissu au niveau cellulaire. L’extraction d’information quantitative sur
la morphologie passe par la segmentation des axones et gaines de myélines composant le tissu sur
les images microscopiques acquises. L’extraction de métriques morphologiques des fibres
nerveuses à partir d’image microscopiques pourrait contribuer à plusieurs applications
intéressantes : documentation de la morphométrie sur différentes espèces et tissus, étude des
origines et effets des maladies démyélinisantes, et validation de nouveaux biomarqueurs
d’Imagerie par Résonance Magnétique sensibles au contenu en myéline dans le tissu.
L’objectif principal de ce projet de recherche est de concevoir, implémenter et valider un
framework de segmentation automatique d’axones et de gaines de myéline sur des images
microscopiques et d’en extraire des morphométriques pertinentes. Plusieurs approches de
segmentation ont été explorées dans la littérature, mais la plupart ne sont pas totalement
automatiques, sont conçues pour une modalité de microscopie spécifique, ou bien leur
implémentation n’est pas publiquement disponible pour la communauté scientifique. Deux
frameworks de segmentation ont été développés dans le cadre de ce projet : AxonSeg et
AxonDeepSeg.
Le framework AxonSeg (https://github.com/neuropoly/axonseg) se base sur une approche
de traitement d’image classique pour la segmentation. Le pipeline de segmentation inclut une
transformée de type extended-minima, un modèle d’analyse discriminante combinant des features
de forme et d’intensité, un algorithme de détection de contours et un double algorithme de contours actifs. Le résultat de la segmentation est utilisé pour l’extraction de morphométriques.
La validation du framework a été réalisée sur des échantillons de microscopie optique,
microscopie électronique et microscopie Raman stimulée (CARS).
Le framework AxonDeepSeg (https://github.com/neuropoly/axondeepseg) utilise plutĂ´t
une approche basée sur des réseaux neuronaux convolutifs. Un réseau convolutif a été conçu pour
la segmentation sĂ©mantique des axones myĂ©linisĂ©s. Un modèle de microscopie Ă©lectronique Ă
balayage (MEB) a été entraîné sur des échantillons de moelle épinière de rat et un modèle de
microscopie électronique à transmission (MET) a été entraîné sur des échantillons de corps
calleux de souris. Les deux modèles ont démontré une haute précision pixel par pixel sur les
échantillons test (85% sur le MEB de rat, 81% sur le MEB d’humain, 95% sur le MET de souris,
84% sur le MET de macaque). On démontre également que les modèles entrainés sont robustes
aux ajouts de bruit, au flou et aux changements d’intensité. Le modèle MEB de AxonDeepSeg a
été utilisé pour segmenter une coupe transversale complète de moelle épinière de rat et les
morphométriques extraites à partir des tracts de la matière blanche correspondaient bien aux
tendances rapportées dans la littérature. AxonDeepSeg a démontré une plus grande précision au
niveau de la segmentation lorsque comparé à AxonSeg. Les deux outils logiciels développés sont
open source (licence MIT) et donc à disposition de la communauté scientifique.
Des futures itĂ©rations sont prĂ©vues afin d’amĂ©liorer et d’étendre ce travail. Les objectifs Ă
court terme sont l’entraînement de nouveaux modèles pour d’autres modalités de microscopie,
l’entraînement sur des datasets plus larges afin d’améliorer la généralisation et la robustesse des
modèles, et l’exploration de nouvelles architectures de réseaux neuronaux. De plus, les modèles
de segmentations développés jusqu’à maintenant ont seulement été testés sur des images de tissus
sains. Un développement futur important serait de tester la performance de ces modèles sur des échantillons démyélinisés.----------ABSTRACT
In the nervous system, the transmission of electrical signals is ensured by the axons of the
white matter. A large portion of these axons, also known as nerve fibers, is surrounded by a
myelin sheath. The main role of the myelin sheath is to increase the transmission speed along the
axons, which is crucial for long distance communication. In demyelinating diseases such as
multiple sclerosis, the myelin sheath of the central nervous system is attacked by cells of the
immune system. Myelin degeneration caused by such disorders can manifest itself in different
ways at the microstructural level: loss of myelin content, decrease in the number of myelinated
axons, or even axonal damage.
High resolution microscopy of myelinated tissues can provide in-depth microstructural
information about the tissue under study. Segmentation of the axon and myelin content of a
microscopy image is a necessary step in order to extract quantitative morphological information
from the tissue. Being able to extract morphometrics from the tissue would benefit several
applications: document nerve morphometry across species or tissues, get a better understanding
of the origins of demyelinating diseases, and validate novel magnetic resonance imaging
biomarkers sensitive to myelin content.
The main objective of this research project is to design, implement and validate an
automatic axon and myelin segmentation framework for microscopy images and use it to extract
relevant morphological metrics. Several segmentation approaches exist in the literature for
similar applications, but most of them are not fully automatic, are designed to work on a specific
microscopy modality and/or are not made available to the research community. Two
segmentation frameworks were developed as part of this project: AxonSeg and AxonDeepSeg.
The AxonSeg package (https://github.com/neuropoly/axonseg) uses a segmentation
approach based on standard image processing. The segmentation pipeline includes an extendedminima
transform, a discriminant analysis model based on shape and intensity features, an edge
detection algorithm, and a double active contours step. The segmentation output is used to
compute morphological metrics. Validation of the framework was performed on optical, electron and CARS microscopy.
The AxonDeepSeg package (https://github.com/neuropoly/axondeepseg) uses a
segmentation approach based on convolutional neural networks. A fully convolutional network
architecture was designed for the semantic 3-class segmentation of myelinated axons. A scanning
electron microscopy (SEM) model trained on rat spinal cord samples and a transmission electron
microscopy (TEM) model trained on mice corpus callosum samples are presented. Both models
presented high pixel-wise accuracy on test datasets (85% on rat SEM, 81% on human SEM, 95%
on mice TEM and 84% on macaque TEM). We show that AxonDeepSeg models are robust to
noise, blurring and intensity changes. AxonDeepSeg was used to segment a full rat spinal cord
slice, and morphological metrics extracted from white matter tracks correlated well with the
literature. The AxonDeepSeg framework presented a higher segmentation accuracy when
compared to AxonSeg. Both AxonSeg and AxonDeepSeg are open source (MIT license) and thus
freely available for use by the research community.
Future iterations are planned to improve and extend this work. Training of new models for
other microscopy modalities, training on larger datasets to improve generalization and
robustness, and exploration of novel deep learning architectures are some of the short-term
objectives. Moreover, the current segmentation models have only been tested on healthy tissues.
Another important short-term objective would be to assess the performance of these models on
demyelinated samples
Recommendations and guidelines from the ISMRM Diffusion Study Group for preclinical diffusion MRI: Part 1 -- In vivo small-animal imaging
The value of in vivo preclinical diffusion MRI (dMRI) is substantial.
Small-animal dMRI has been used for methodological development and validation,
characterizing the biological basis of diffusion phenomena, and comparative
anatomy. Many of the influential works in this field were first performed in
small animals or ex vivo samples. The steps from animal setup and monitoring,
to acquisition, analysis, and interpretation are complex, with many decisions
that may ultimately affect what questions can be answered using the data. This
work aims to serve as a reference, presenting selected recommendations and
guidelines from the diffusion community, on best practices for preclinical dMRI
of in vivo animals. In each section, we also highlight areas for which no
guidelines exist (and why), and where future work should focus. We first
describe the value that small animal imaging adds to the field of dMRI,
followed by general considerations and foundational knowledge that must be
considered when designing experiments. We briefly describe differences in
animal species and disease models and discuss how they are appropriate for
different studies. We then give guidelines for in vivo acquisition protocols,
including decisions on hardware, animal preparation, imaging sequences and data
processing, including pre-processing, model-fitting, and tractography. Finally,
we provide an online resource which lists publicly available preclinical dMRI
datasets and software packages, to promote responsible and reproducible
research. An overarching goal herein is to enhance the rigor and
reproducibility of small animal dMRI acquisitions and analyses, and thereby
advance biomedical knowledge.Comment: 69 pages, 6 figures, 1 tabl
Clinical translation of a regeneration strategy for spinal cord injury
The complex and vulnerable tissue of the spinal cord does not heal after injury, leaving patients with
lifelong disability after spinal cord injury (SCI). Many milestones have been reached during the last
century through specialized centers for SCI, greatly increasing life expectancy and quality of life by
battling common medical problems such as urinary tract infections, pressure ulcers, spasticity,
neurogenic pain, and sexual function as well as providing means of rehabilitation to a meaningful
and productive life after SCI. Despite the advances in preclinical knowledge of mechanisms in SCI
and several clinical trials completed, to date no pivotal treatment exists for acute spinal cord injury or
for the regeneration of lost function in the chronic state. The first reports of experimental
regeneration of central axons through peripheral nerve grafts are more than a century old. In the last
decades, regeneration of function after SCI has been reported by several research groups in different
species using peripheral nerve grafts and FGF1. The regeneration strategy was furthered refined in
our group by the use of a biodegradable scaffold for exact positioning of the nerve grafts. This thesis
describes the translational process to reach a clinical trial of glial scar resection and implantation of
peripheral nerve grafts and FGF1 using a biodegradable guiding scaffold.
In paper I, we show that both the cranial and caudal demarcation of a thoracic spinal cord
injury can be defined with electromyography of intercostal muscles in chronic SCI patients. We also
present an MRI protocol with acceptable image contrast despite the presence of spinal
instrumentation and showed that the injury length found with electromyography correlates well
with length of injury on MRI.
In paper II, we use a novel conversion table between spinal cord neuronal segments and
vertebral segments and combine data on human spinal cord cross-sectional diameters from different
published sources to yield continuous estimates on human spinal cord size and variability.
In paper III, we describe the design of a set of spinal cord injury guiding devices based on the
data from paper II, covering the normal variability found in human thoracic spinal cord segments
T2–T12 with an acceptable error-of-fit for the elliptical shape as well as guiding channels proposed.
In paper IV, we detail the adverse events reported during the first 60 days postoperatively in
the ongoing clinical trial “Safety and Efficacy of SC0806 (Fibroblast Growth Factor 1 and a Device)
in Traumatic Spinal Cord Injury Subjects.” Early results from the first six complete (AIS-A) thoracic
spinal cord injury subjects operated on in the ongoing trial show that with precise preoperative and
intraoperative neurophysiology, surgery and implantation can be performed without negative effects
on neurological level, and safety and tolerability are acceptable to merit the continuation of the trial.
In paper V, we describe the construction of a cost-effective light-sheet microscope by
modification of an outdated microarray-scanner. The microscope was applied to an experimental
model of hypoglossal nerve avulsion injury, and proliferation of Iba1+ cells could be quantified
automatically demonstrating a possible application of the microscope.
In conclusion, reaching clinical trial in a translational process is a significant and collaborative
undertaking requiring co-operation of multiple institutions and professions as well as rigorous
external control of data quality and adverse events to ensure safety of study subjects. The papers in
this thesis detail some relevant steps necessary for the clinical translation of regeneration strategies in
chronic SCI
Brain-Wide Analysis of the Supraspinal Connectome Reveals Anatomical Correlates to Functional Recovery After Spinal Injury
The supraspinal connectome is essential for normal behavior and homeostasis and consists of numerous sensory, motor, and autonomic projections from brain to spinal cord. Study of supraspinal control and its restoration after damage has focused mostly on a handful of major populations that carry motor commands, with only limited consideration of dozens more that provide autonomic or crucial motor modulation. Here, we assemble an experimental workflow to rapidly profile the entire supraspinal mesoconnectome in adult mice and disseminate the output in a web-based resource. Optimized viral labeling, 3D imaging, and registration to a mouse digital neuroanatomical atlas assigned tens of thousands of supraspinal neurons to 69 identified regions. We demonstrate the ability of this approach to clarify essential points of topographic mapping between spinal levels, measure population-specific sensitivity to spinal injury, and test the relationships between region-specific neuronal sparing and variability in functional recovery. This work will spur progress by broadening understanding of essential but understudied supraspinal populations
Indirect Detection of Axonal Architecture With Q-Space Imaging
Evaluating axon morphology would provide insights into connectivity, maturation, and disease pathology. Conventional diffusion MRI can provide metrics that are related to axon morphology, but cannot measure specific parameters such as mean axon diameter (MAD) and intracellular fraction (ICF). Q-space imaging (QSI) is an advanced diffusion MRI technique that may be able to provide more information on axon morphology. However, QSI has several limitations that affect its implementation and accuracy.
The main objective of this dissertation was to address these limitations and to evaluate the potential of QSI to accurately assess axon morphology. First, a custom-built high-amplitude gradient coil was used to address the limitations in the maximum gradient amplitude available with commercial systems. Second, to understand the relationship between axon morphology and QSI, simulations were used to investigate the effects of the presence of both extracellular and intracellular signals (ECS and ICS) as well as variation in cell size and shape. Third, three QSI-based methods were designed provide specific measures of axon morphology which have not been reported before.
The maximum amplitude of the custom gradient coil was 50 T/m that, for the first time, allowed for sub-micron displacement resolution while fulfilling the short gradient approximation. This enabled near-ideal QSI experiments to be performed. QSI experiments on excised mouse spinal cords showed good correlation with histology, but overestimated MAD. Simulations showed that axon morphology was the dominant effect on QSI and suggested that the presence of ECS and ICS signals may complicate interpretation.
Three methods were designed to account for signal in ECS and ICS: two relied on a two-compartment model of the displacement probability density function and the echo attenuation at low q-values, and a third varied the gradient duration to differentiate diffusion in ECS from ICS. All three methods provided estimates of MAD and ICF that showed better agreement with histology than QSI. The methods were also evaluated implementation on a clinical scanner.
This dissertation demonstrated the sensitivity of QSI to axon morphology and showed the feasibility of three methods to accurately estimate MAD and ICF. Further investigation is warranted to study future applications
Clustering of the White Matter Tracts in the Rat Spinal Cord Based on Quantitative Histology
Résumé
La matière blanche de la moelle épinière est vraiment importante pour la transmission de l’information entre le corps et le cerveau et vice-versa. La matière blanche est divisée entre différents faisceaux (tracts) dépendamment de la fonctionnalité de chaque faisceau. Dans les pathologies qui affectent la moelle épinière, c’est normalement les faisceaux de la matière blanche qui sont les plus affectées. Comprendre comment les faisceaux sont divisés est donc important pour mettre en place une méthodologie qui peut facilement identifier les faisceaux sains et les comparer avec ceux qui sont pathologiques. Présentement, les techniques utilisées pour déterminer les faisceaux de la matière blanche sont des techniques relativement anciennes qui utilisent différents types des colorants pour identifier différents types de cellules. Les atlas de matière blanche étaient créés par la suite visuellement en se basant sur ces colorants. En plus, l’atlas était souvent créé sur un seul échantillon (e.g. un rat), ainsi, même avec plusieurs colorants, il n’était pas possible de visualiser tous les faisceaux. Le but de ce projet était justement de créer une méthodologie qui permet de visualiser tous les faisceaux de la matière blanche en combinant une haute résolution en histologie quantitative et un algorithme de regroupement. On a appliqué trois types d’algorithmes de regroupement: l’agglomerative clustering, le k-means clustering et le spectral clustering. On a aussi validé les trois algorithmes visuellement en comparant la position des faisceaux avec les anciens atlas et aussi quantitativement avec la silhouette score et le davies-bouldin score. L’algorithme de l’agglomerative clustering a permis d’identifier des faisceaux similaires à ceux de l’ancien atlas de Paxinos pour le rat que les deux autres algorithmes de regroupement. Par contre, en utilisant les méthodes de validation quantitative, on a constaté que le spectral clustering a un meilleur score (0.43 silhouette et 0.85 davies-bouldin) que les deux autres algorithmes. On peut voir cependant que les clusters de l’agglomerative clustering semble donner de meilleur résultat et plus stable que les deux autres algorithmes. En particulier, on a pu identifier des faisceaux que le paxinos atlas de rat ne comprend pas. En conclusion, on a vu que le fait d’appliquer un algorithme de regroupement sur des données quantitatives d’histologie a donné des résultats comparables avec ce qui est déjà dans la littérature. On pouvait alors essayer d’implémenter ça sur d’autres espèces et sur des données pathologiques pour voir comment les pathologies affectent les faisceauxs de la matière blanche.----------ABSTRACT
The white matter tracts in the spinal cord make up the entire cytoarchitecture of how information travels from the body to the brain and vice-versa. It is usually the white matter tracts that are the target of pathologies and thus would impact all the various functions of the body from motor control to loss of organ function. It is therefore quite important to understand how the tracts are grouped and to develop more easily available and simple to use techniques to do so. The methods at this point in time that have been used to characterize the white matter tracts have all been done using manual staining techniques and visual delineation of the tracts based off of these stains. Furthermore, specifically for the rat atlas, the gold standard was done using only a single specimen. Moreover, they were still unable to visualize all of the tracts that based off of the literature are supposed to be there. Therefore, we have developed a pipeline to be able to visualize the tracts of the white matter based solely on high resolution quantitative histology using only one stain to visualize the myelin sheath from which then we can obtain various metric maps such as the axon diameter and density as well as myelin thickness. We applied three clustering algorithms on the averaged metric maps of the 5 rats to visualize the best results for the clustering and then validated them quantitatively. The algorithms we tested were agglomerative clustering, k-means clustering and spectral clustering along with the validation methods of silhouette score and davies-bouldin score. Based on the visual comparison between the results and the gold standard atlases currently in use, agglomerative clustering seemed to have a more representative output in comparison. The clusters also seemed more stable for agglomerative clustering compared to the other two techniques. However, based on the quantitative validation, the silhouette score was higher for spectral clustering (0.43) versus 0.38 and 0.37 for agglomerative clustering and k-means clustering respectively. The davies-bouldin score was better for spectral and k-means clustering (0.85 and 0.87) whereas for agglomerative clustering a score of 2.68 was obtained. All things taken into account however, it would seem that agglomerative clustering with the use of a connectivity matrix gives the most stable and comparable results. Thus, we were able to implement a pipeline using quantitative metrics as the sole inputs to obtain very similar results to the gold standard atlases with an applied clustering algorithm. We can therefore apply this pipeline on other species to investigate the placement of the white matter tracts as well as implement it on pathological data to see how pathologies would affect the white matter tracts
Optic radiation structure and anatomy in the normally developing brain determined using diffusion MRI and tractography
The optic radiation (OR) is a component of the visual system known to be myelin mature very early in life. Diffusion tensor imaging (DTI) and its unique ability to reconstruct the OR in vivo were used to study structural maturation through analysis of DTI metrics in a cohort of 90 children aged 5–18 years. As the OR is at risk of damage during epilepsy surgery, we measured its position relative to characteristic anatomical landmarks. Anatomical distances, DTI metrics and volume of the OR were investigated for age, gender and hemisphere effects. We observed changes in DTI metrics with age comparable to known trajectories in other white matter tracts. Left lateralization of DTI metrics was observed that showed a gender effect in lateralization. Sexual dimorphism of DTI metrics in the right hemisphere was also found. With respect to OR dimensions, volume was shown to be right lateralised and sexual dimorphism demonstrated for the extent of the left OR. The anatomical results presented for the OR have potentially important applications for neurosurgical planning
Development of an MRI Template and Analysis Pipeline for the Spinal Cord and Application in Patients with Spinal Cord Injury
La moelle épinière est un organe fondamental du corps humain. Étant le lien entre le cerveau et le
système nerveux périphérique, endommager la moelle épinière, que ce soit suite à un trauma ou
une maladie neurodégénérative, a des conséquences graves sur la qualité de vie des patients. En
effet, les maladies et traumatismes touchant la moelle épinière peuvent affecter l’intégrité des
neurones et provoquer des troubles neurologiques et/ou des handicaps fonctionnels. Bien que de
nombreuses voies thérapeutiques pour traiter les lésions de la moelle épinière existent, la
connaissance de l’étendue des dégâts causés par ces lésions est primordiale pour améliorer
l’efficacité de leur traitement et les décisions cliniques associées. L’imagerie par résonance
magnétique (IRM) a démontré un grand potentiel pour le diagnostic et pronostic des maladies
neurodégénératives et traumas de la moelle épinière. Plus particulièrement, l’analyse par template
de données IRM du cerveau, couplée à des outils de traitement d’images automatisés, a permis une
meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents de maladies comme l’Alzheimer et la
Sclérose en Plaques. Extraire automatiquement des informations pertinentes d’images IRM au sein
de régions spécifiques de la moelle épinière présente toutefois de plus grands défis que dans le
cerveau. Il n’existe en effet qu’un nombre limité de template de la moelle épinière dans la
littérature, et aucun ne couvre toute la moelle épinière ou n’est lié à un template existant du cerveau.
Ce manque de template et d’outils automatisés rend difficile la tenue de larges études d’analyse de
la moelle épinière sur des populations variées.
L’objectif de ce projet est donc de proposer un nouveau template IRM couvrant toute la moelle
épinière, recalé avec un template existant du cerveau, et intégrant des atlas de la structure interne
de la moelle épinière (e.g., matière blanche et grise, tracts de la matière blanche). Ce template doit
venir avec une série d’outils automatisés permettant l’extraction d’information IRM au sein de
régions spécifiques de la moelle épinière. La question générale de recherche de ce projet est donc
« Comment créer un template générique de la moelle épinière, qui permettrait l’analyse non
biaisée et reproductible de données IRM de la moelle épinière ? ». Plusieurs contributions
originales ont été proposées pour répondre à cette question et vont être décrites dans les prochains
paragraphes.
La première contribution de ce projet est le développement du logiciel Spinal Cord Toolbox (SCT).
SCT est un logiciel open-source de traitement d’images IRM multi-parametrique de la moelle
épinière (De Leener, Lévy, et al., 2016). Ce logiciel intègre notamment des outils pour la détection
et la segmentation automatique de la moelle épinière et de sa structure interne (i.e., matière blanche
et matière grise), l’identification et la labellisation des niveaux vertébraux, le recalage d’images
IRM multimodales sur un template générique de la moelle épinière (précédemment le template
MNI-Poly-AMU, maintenant le template PAM50, proposé içi). En se basant sur un atlas de la
moelle, SCT intègre également des outils pour extraire des données IRM de régions spécifiques de
la moelle épinière, comme la matière blanche et grise et les tracts de la matière blanche, ainsi que
sur des niveaux vertébraux spécifiques. D’autres outils additionnels ont aussi été proposés, comme
des outils de correction de mouvement et de traitement basiques d’images appliqués le long de la
moelle épinière. Chaque outil intégré à SCT a été validé sur un jeu de données multimodales.
La deuxième contribution de ce projet est le développement d’une nouvelle méthode de recalage
d’images IRM de la moelle épinière (De Leener, Mangeat, et al., 2017). Cette méthode a été
développée pour un usage particulier : le redressement d’images IRM de la moelle épinière, mais
peut également être utilisé pour recaler plusieurs images de la moelle épinière entre elles, tout en
tenant compte de la distribution vertébrale de chaque sujet. La méthode proposée se base sur une
approximation globale de la courbure de la moelle épinière dans l’espace et sur la résolution
analytique des champs de déformation entre les deux images. La validation de cette nouvelle
méthode a été réalisée sur une population de sujets sains et de patients touchés par une compression
de la moelle épinière.
La contribution majeure de ce projet est le développement d’un système de création de template
IRM de la moelle épinière et la proposition du template PAM50 comme template de référence pour
les études d’analyse par template de données IRM de la moelle épinière. Le template PAM50 a été
créé à partir d’images IRM tiré de 50 sujets sains, et a été généré en utilisant le redressement
d’images présenté ci-dessus et une méthode de recalage d’images itératif non linéaire, après
plusieurs étapes de prétraitement d’images. Ces étapes de prétraitement incluent la segmentation
automatique de la moelle épinière, l’extraction manuelle du bord antérieur du tronc cérébral, la
détection et l’identification des disques intervertébraux, et la normalisation d’intensité le long de
la moelle. Suite au prétraitement, la ligne centrale moyenne de la moelle et la distribution vertébrale
ont été calculées sur la population entière de sujets et une image initiale de template a été générée.
Après avoir recalé toutes les images sur ce template initial, le template PAM50 a été créé en
utilisant un processus itératif de recalage d’image, utilisé pour générer des templates de cerveau.
Le PAM50 couvre le tronc cérébral et la moelle épinière en entier, est disponible pour les contrastes
IRM pondérés en T1, T2 et T2*, et intègre des cartes probabilistes et atlas de la structure interne
de la moelle épinière. De plus, le PAM50 a été recalé sur le template ICBM152 du cerveau,
permettant ainsi la tenue d’analyse par template simultanément dans le cerveau et dans la moelle
épinière.
Finalement, plusieurs résultats complémentaires ont été présentés dans cette dissertation.
Premièrement, une étude de validation de la répétabilité et reproductibilité de mesures de l’aire de
section de la moelle épinière a été menée sur une population de patients touchés par la sclérose en
plaques. Les résultats démontrent une haute fiabilité des mesures ainsi que la possibilité de détecter
des changements très subtiles de l’aire de section transverse de la moelle, importants pour mesurer
l’atrophie de la moelle épinière précoce due à des maladies neurodégénératives comme la sclérose
en plaques. Deuxièmement, un nouveau biomarqueur IRM des lésions de la moelle épinière a été
proposé, en collaboration avec Allan Martin, de l’Université de Toronto. Ce biomarqueur, calculé
à partir du ratio d’intensité entre la matière blanche et grise sur des images IRM pondérées en T2*,
utilise directement les développements proposés dans ce projet, notamment en utilisant le recalage
du template de la moelle épinière et les méthodes de segmentation de la moelle. La faisabilité
d’extraire des mesures de données IRM multiparamétrique dans des régions spécifiques de la
moelle épinière a également été démontrée, permettant d’améliorer le diagnostic et pronostic de
lésions et compression de la moelle épinière. Finalement, une nouvelle méthode d’extraction de la
morphométrie de la moelle épinière a été proposée et utilisée sur une population de patients touchés
par une compression asymptomatique de la moelle épinière, démontrant de grandes capacités de
diagnostic (> 99%).
Le développement du template PAM50 comble le manque de template de la moelle épinière dans
la littérature mais présente cependant plusieurs limitations. En effet, le template proposé se base
sur une population de 50 sujets sains et jeunes (âge moyen = 27 +- 6.5) et est donc biaisée vers
cette population particulière. Adapter les analyses par template pour un autre type de population
(âge, race ou maladie différente) peut être réalisé directement sur les méthodes d’analyse mais aussi
sur le template en lui-même. Tous le code pour générer le template a en effet été mis en ligne
(https://github.com/neuropoly/template) pour permettre à tout groupe de recherche de développer
son propre template. Une autre limitation de ce projet est le choix d’un système de coordonnées
basé sur la position des vertèbres. En effet, les vertèbres ne représentent pas complètement le
caractère fonctionnel de la moelle épinière, à cause de la différence entre les niveaux vertébraux et
spinaux. Le développement d’un système de coordonnées spinal, bien que difficile à caractériser
dans des images IRM, serait plus approprié pour l’analyse fonctionnelle de la moelle épinière.
Finalement, il existe encore de nombreux défis pour automatiser l’ensemble des outils développés
dans ce projet et les rendre robuste pour la majorité des contrastes et champs de vue utilisés en
IRM conventionnel et clinique.
Ce projet a présenté plusieurs développements importants pour l’analyse de données IRM de la
moelle épinière. De nombreuses améliorations du travail présenté sont cependant requises pour
amener ces outils dans un contexte clinique et pour permettre d’améliorer notre compréhension des
maladies affectant la moelle épinière. Les applications cliniques requièrent notamment
l’amélioration de la robustesse et de l’automatisation des méthodes d’analyse d’images proposées.
La caractérisation de la structure interne de la moelle épinière, incluant la matière blanche et la
matière grise, présente en effet de grands défis, compte tenu de la qualité et la résolution des images
IRM standard acquises en clinique. Les outils développés et validés au cours de ce projet ont un
grand potentiel pour la compréhension et la caractérisation des maladies affectant la moelle
épinière et aura un impact significatif sur la communauté de la neuroimagerie.----------ABSTRACT
The spinal cord plays a fundamental role in the human body, as part of the central nervous system
and being the vector between the brain and the peripheral nervous system. Damaging the spinal
cord, through traumatic injuries or neurodegenerative diseases, can significantly affect the quality
of life of patients. Indeed, spinal cord injuries and diseases can affect the integrity of neurons, and
induce neurological impairments and/or functional disabilities. While various treatment procedures
exist, assessing the extent of damages and understanding the underlying mechanisms of diseases
would improve treatment efficiency and clinical decisions. Over the last decades, magnetic
resonance imaging (MRI) has demonstrated a high potential for the diagnosis and prognosis of
spinal cord injury and neurodegenerative diseases. Particularly, template-based analysis of brain
MRI data has been very helpful for the understanding of neurological diseases, using automated
analysis of large groups of patients. However, extracting MRI information within specific regions
of the spinal cord with minimum bias and using automated tools is still a challenge. Indeed, only a
limited number of MRI template of the spinal cord exists, and none covers the full spinal cord,
thereby preventing large multi-centric template-based analysis of the spinal cord. Moreover, no
template integrates both the spinal cord and the brain region, thereby preventing simultaneous
cerebrospinal studies.
The objective of this project was to propose a new MRI template of the full spinal cord, which
allows simultaneous brain and spinal cord studies, that integrates atlases of the spinal cord internal
structures (e.g., white and gray matter, white matter pathways) and that comes with tools for
extracting information within these subregions. More particularly, the general research question of
the project was “How to create generic MRI templates of the spinal cord that would enable
unbiased and reproducible template-based analysis of spinal cord MRI data?”. Several original
contributions have been made to answer this question and to enable template-based analysis of
spinal cord MRI data.
The first contribution was the development of the Spinal Cord Toolbox (SCT), a comprehensive
and open-source software for processing multi-parametric MRI data of the spinal cord (De Leener,
LĂ©vy, et al., 2016). SCT includes tools for the automatic segmentation of the spinal cord and its
internal structure (white and gray matter), vertebral labeling, registration of multimodal MRI data
(structural and non-structural) on a spinal cord MRI template (initially the MNI-Poly-AMU
template, later the PAM50 template), co-registration of spinal cord MRI images, as well as the
robust extraction of MRI metric within specific regions of the spinal cord (i.e., white and gray
matter, white matter tracts, gray matter subregions) and specific vertebral levels using a spinal cord
atlas (LĂ©vy et al., 2015). Additional tools include robust motion correction and image processing
along the spinal cord. Each tool included in SCT has been validated on a multimodal dataset.
The second contribution of this project was the development of a novel registration method
dedicated to spinal cord images, with an interest in the straightening of the spinal cord, while
preserving its topology (De Leener, Mangeat et al., 2017). This method is based on the global
approximation of the spinal cord and the analytical computation of deformation fields
perpendicular to the centerline. Validation included calculation of distance measurements after
straightening on a population of healthy subjects and patients with spinal cord compression.
The major contribution of this project was the development of a framework for generating MRI
template of the spinal cord and the PAM50 template, an unbiased and symmetrical MRI template
of the brainstem and full spinal cord. Based on 50 healthy subjects, the PAM50 template was
generated using an iterative nonlinear registration process, after applying normalization and
straightening of all images. Pre-processing included segmentation of the spinal cord, manual
delineation of the brainstem anterior edge, detection and identification of intervertebral disks, and
normalization of intensity along the spinal cord. Next, the average centerline and vertebral
distribution was computed to create an initial straight template space. Then, all images were
registered to the initial template space and an iterative nonlinear registration framework was
applied to create the final symmetrical template. The PAM50 covers the brainstem and the full
spinal cord, from C1 to L2, is available for T1-, T2- and T2*-weighted contrasts, and includes
probabilistic maps of the white and the gray matter and atlases of the white matter pathways and
gray matter subregions. Additionally, the PAM50 template has been merged with the ICBM152
brain template, thereby allowing for simultaneous cerebrospinal template-based analysis.
Finally, several complementary results, focused on clinical validation and applications, are
presented. First, a reproducibility and repeatability study of cross-sectional area measurements
using SCT (De Leener, Granberg, Fink, Stikov, & Cohen-Adad, 2017) was performed on a
Multiple Sclerosis population (n=9). The results demonstrated the high reproducibility and
repeatability of SCT and its ability to detect very subtle atrophy of the spinal cord. Second, a novel
biomarker of spinal cord injury has been proposed. Based on the T2*-weighted intensity ratio
between the white and the gray matter, this new biomarker is computed by registering MRI images
with the PAM50 template and extracting metrics using probabilistic atlases. Additionally, the
feasibility of extracting multiparametric MRI metrics from subregions of the spinal cord has been
demonstrated and the diagnostic potential of this approach has been assessed on a degenerative
cervical myelopathy (DCM) population. Finally, a method for extracting shape morphometrics
along the spinal cord has been proposed, including spinal cord flattening, indentation and torsion.
These metrics demonstrated high capabilities for the diagnostic of asymptomatic spinal cord
compression (AUC=99.8% for flattening, 99.3% for indentation, and 98.4% for torsion).
The development of the PAM50 template enables unbiased template-based analysis of the spinal
cord. However, the PAM50 template has several limitations. Indeed, the proposed template has
been generated with multimodal MRI images from 50 healthy and young individuals (age = 27+/-
6.5 y.o.). Therefore, the template is specific to this particular population and could not be directly
usable for age- or disease-specific populations. One solution is to open-source the templategeneration
code so that research groups can generate and use their own spinal cord MRI template.
The code is available on https://github.com/neuropoly/template. While this project introduced a
generic referential coordinate system, based on vertebral levels and the pontomedullary junction
as origin, one limitation is the choice of this coordinate system. Another coordinate system, based
spinal segments would be more suitable for functional analysis. However, the acquisition of MRI
images with high enough resolution to delineate the spinal roots is still challenging. Finally, several
challenges in the automation of spinal cord MRI processing remains, including the robust detection
and identification of vertebral levels, particularly in case of small fields-of-view.
This project introduced key developments for the analysis of spinal cord MRI data. Many more
developments are still required to bring them into clinics and to improve our understanding of
diseases affecting the spinal cord. Indeed, clinical applications require the improvement of the
robustness and the automation of the proposed processing and analysis tools. Particularly, the
detection and segmentation of spinal cord structures, including vertebral labeling and white/gray
matter segmentation, is still challenging, given the lowest quality and resolution of standard clinical
MRI acquisition. The tools developed and validated here have the potential to improve our understanding and the characterization of diseases affecting the spinal cord and will have a significant impact on the neuroimaging community
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