Mapping of subthalamic nucleus using microelectrode recordings during deep brain stimulation

Alongside stereotactic magnetic resonance imaging, microelectrode recording (MER) is frequently used during the deep brain stimulation (DBS) surgery for optimal target localization. The aim of this study is to optimize subthalamic nucleus (STN) mapping using MER analytical patterns. 16 patients underwent bilateral STN-DBS. MER was performed simultaneously for 5 microelectrodes in a setting of Ben's-gun pattern in awake patients. Using spikes and background activity several different parameters and their spectral estimates in various frequency bands including low frequency (2-7 Hz), Alpha (8-12 Hz), Beta (sub-divided as Low_Beta (13-20 Hz) and High_Beta (21-30 Hz)) and Gamma (31 to 49 Hz) were computed. The optimal STN lead placement with the most optimal clinical effect/ side-effect ratio accorded to the maximum spike rate in 85% of the implantation. Mean amplitude of background activity in the low beta frequency range was corresponding to right depth in 85% and right location in 94% of the implantation respectively. MER can be used for STN mapping and intraoperative decisions for the implantation of DBS electrode leads with a high accuracy. Spiking and background activity in the beta range are the most promising independent parameters for the delimitation of the proper anatomical site

Neuroimaging and electrophysiology meet invasive neurostimulation for causal interrogations and modulations of brain states

Deep brain stimulation (DBS) has developed over the last twenty years into a highly effective evidenced-based treatment option for neuropsychiatric disorders. Moreover, it has become a fascinating tool to provide illustrative insights into the functioning of brain networks. New anatomical and pathophysiological models of DBS action have accelerated our understanding of neurological and psychiatric disorders and brain functioning. The description of the brain networks arose through the unique ability to illustrate long-range interactions between interconnected brain regions as derived from state-of-the-art neuroimaging (structural, diffusion, and functional MRI) and the opportunity to record local and large-scale brain activity at millisecond temporal resolution (microelectrode recordings, local field potential, electroencephalography, and magnetoencephalography). In the first part of this review, we describe how neuroimaging techniques have led to current understanding of DBS effects, by identifying and refining the DBS targets and illustrate the actual view on the relationships between electrode locations and clinical effects. One step further, we discuss how neuroimaging has shifted the view of localized DBS effects to a modulation of specific brain circuits, which has been possible from the combination of electrode location reconstructions with recently introduced network imaging methods. We highlight how these findings relate to clinical effects, thus postulating neuroimaging as a key factor to understand the mechanisms of DBS action on behavior and clinical effects. In the second part, we show how invasive electrophysiology techniques have been efficiently integrated into the DBS set-up to precisely localize the neuroanatomical targets of DBS based on distinct region-specific patterns of neural activity. Next, we show how multi-site electrophysiological recordings have granted a real-time window into the aberrant brain circuits within and beyond DBS targets to quantify and map the dynamic properties of rhythmic oscillations. We also discuss how DBS alters the transient synchrony states of oscillatory networks in temporal and spatial domains during resting, task-based and motion conditions, and how this modulation of brain states ultimately shapes the functional response. Finally, we show how a successful decoding and management of electrophysiological proxies (beta bursts, phase-amplitude coupling) of aberrant brain circuits was translated into adaptive DBS stimulation paradigms for a targeted and state-dependent invasive electrical neuromodulation

Caracterización beta, gamma y de oscilaciones de alta frecuencia para localización de diana en procedimientos de Estimulación Cerebral Profunda

Deep Brain Stimulation (DBS) has been successfully used to treat patients with Parkinson’s Disease. DBS employs an electrode that regulates the oscillatory activity of the basal ganglia, such as the subthalamic nucleus (STN). A critical point during the surgical implantation of such electrode is the precise localization of the target. This is done using presurgical images, stereotactic frames, and microelectrode recordings (MER). The latter allows neurophysiologists to visualize the electrical activity of different structures along the surgical track, each of them with well-defined variations in the frequency pattern; however, this is far from an automatic or semi-automatic method to help these specialists make decisions concerning the surgical target. To pave the way to automation, we analyzed three frequency bands in MER signals acquired from 11 patients undergoing DBS: beta (13-40 Hz), gamma (40-200 Hz), and high-frequency oscillations (HFO – 201-400 Hz). In this study, we propose and assess five indexes in order to detect the STN: variations in autoregressive parameters and their derivative along the surgical track, the energy of each band calculated using the Yule-Walker power spectral density, the high-to-low (H/L) ratio, and its derivative. We found that the derivative of one parameter of the beta band and the H/L ratio of the HFO/gamma bands produced errors in STN targeting like those reported in the literature produced by image-based methods (<2 mm). Although the indexes introduced here are simple to compute and could be applied in real time, further studies must be conducted to be able to generalize their results.La estimulación cerebral profunda (DBS por sus siglas en inglés) ha sido usada exitosamente en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Párkinson. La DBS tiene un electrodo que regula la actividad oscilatoria de los ganglios basales involucrados, como el núcleo subtalámico (STN). Un aspecto crítico en el implante de dicho electrodo es la localización precisa de la diana quirúrgica. Esta se realiza mediante imágenes pre-quirúrgicas, marcos estereotácticos y registros de micro-electrodos (MER). Este último permite visualizar la actividad eléctrica de diferentes estructuras a través del recorrido quirúrgico, cada una de ellas con un patrón de variaciones bien definidas en frecuencia; sin embargo, esto dista de ser un método automático o semi-automático que ayude al neurofisiólogo a tomar decisiones en cuanto a la diana quirúrgica. Con el ánimo de contribuir a la automatización, analizamos tres bandas de frecuencias de señales MER adquiridas en 11 pacientes sometidos a DBS: beta (13-40 Hz), gamma (40-200 Hz) y oscilaciones de alta frecuencia (HFO – 201-400 Hz). Se propusieron y evaluaron 5 índices para detectar el STN: variaciones de parámetros auto-regresivos y su derivada a lo largo del recorrido quirúrgico, la energía de cada banda a partir de la densidad espectral de potencia mediante el método de Yule-Walker, la relación de frecuencias altas a bajas y su derivada. Encontramos que la derivada de un parámetro de la banda beta y la relación alta-bajas de las bandas HFO/gamma alcanzaron errores en la localización del STN, similares a los reportados en la literatura (<2mm). Aunque los índices propuestos son sencillos de calcular y de fácil implementación en tiempo real, se deben seguir explorando para incrementar la capacidad de generalización de los resultados obtenidos

파킨슨병에서 시상하핵 뇌심부자극술의 미세전극기록으로부터 딥러닝을 이용한 임상 결과 예측

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의학과,2019. 8. 백선하.(Objectives) Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus (STN) is an effective treatment to improve the motor symptoms of advanced Parkinson disease (PD). Accurate positioning of the stimulation electrodes to STN is mandatory for better clinical outcomes. However, the precise identification of the STN during the microelectrode recording (MER) is not easy. In this study, we analyzed deep learning based MER signals to better predict the clinical outcome of motor function improvement after bilateral STN DBS in patients with advanced PD. (Methods) 696 left MER segments of 4 seconds length from 34 PD patients with advanced PD who underwent bilateral STN DBS surgery under general anesthesia were included in this study. The datasets of thirty patients were assigned to the training set, and the datasets of four patients were assigned to the test set. The wavelet transformed MER and the ratio of DBS on and off Unified Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS) Part III score of the off-medication state were applied for deep learning. According to the ratio, the patients were divided into two groups, high-responder and moderate-responder group. Visual Geometry Group(VGG)-16 model with multi-task learning algorithm was used to estimate the bilateral effect of DBS. To apply the effect of the contralateral score more than ipsilateral score, the ratio of the loss function was varied. Gradient class activation map was used to marking the lesion of interest of CNN. (Results) When we divided MER according to the frequency band and transformed to wavelets, the maximal accuracy was the highest in the 50-500 Hz group, compared with 1-50 Hz and 500-5,000Hz groups. In addition, when the multitask-learning method was applied to 50-500Hz group, the stability of the model was prominently improved. The max accuracy was the highest(80.2%) when the loss ratio of right to left was given as 5:1 or 6:1 in the model. Area under the curve(AUC) was 0.88 in the receiver-operating characteristic(ROC) curve. Gradient class activation map showed that 80-200Hz band was the most commonly referenced area. (Conclusion) We confirmed that the clinical improvement of PD patients who underwent bilateral STN DBS could be predicted based on multi-task deep learning based MER analysis. The deep learning based MER analysis could be helpful for determining the position of the electrode, by predicting motor function improvement.연구 배경 시상하핵의 뇌심부자극술은 진행된 파킨슨병에서 운동 증상을 호전시키는 효과적인 치료이다. 좋은 임상적인 결과를 위해 자극 전극을 정확하게 위치시키는 것이 필요하다. 하지만 미세전극측정을 통해서도 시상하핵을 정확하게 식별하는 것이 쉽지 않다. 이 연구에서는 진행된 파킨슨병 환자에서 딥러닝을 기반으로 미세전극측정을 분석하여 양측 시상하핵 뇌심부자극술 후의 운동기능 호전 정도를 예측하였다. 연구 방법 이 연구에는 전신마취 하에서 양측 시상하핵 뇌심부자극술을 시행받은 34명의 환자로부터 측정된 4초 길이의 좌측 미세전극측정 분절이 포함되었다. 30명의 환자는 훈련군으로 4명의 환자는 실험군으로 구분하였다. 웨이브릿(wavelet) 변환된 미세전극측정 자료와 UPDRS(Unified Parkinson's Disease Rating Scale) 파트 III 중 오프-약물(Off-medication) 시기의 뇌심부자극/비자극 점수가 딥러닝에 사용되었다. 그 비율에 따라 고반응군과 중반응군으로 분류하였다. 다중작업학습 알고리즘을 이용한 VGG-16 모델이 DBS의 양측성 효과를 추정하기 위해 사용되었다. 동측의 점수보다 반대측의 점수를 크게 반영하도록 하기 위해 손실함수(loss function)의 비율을 다양하게 적용 하였다. CNN이 참조한 영역을 표시하기 위해 Grad-CAM을 사용하였다. 연구 결과 미세전극측정신호를 주파수 대역 별로 나누어 웨이브릿 변환하였을 때, 최대정확도는 1-50Hz와 500-5,000Hz와 비교하여 50-500Hz에서 가장 높았다. 게다가 다중작업학습을 적용하였을 때 모델의 안정도가 더 개선되었다. 최대 정확도는 좌우 손실함수의 비율이 5:1과 6:1 때 80.2%로 가장 높았다. 수신자 조작 특성 곡선(ROC curve)에서 곡선하 면적(AUC) 값은 0.88이었다. Grad-CAM에서는 80-200Hz 대역을 가장 흔히 참조한 것을 보여주었다. 연구 결론 미세전극측정의 다중작업학습을 통한 분석으로 파킨슨병 환자에서 양측 시상하핵 뇌심부자극술 시행 후 임상적 호전에 관한 예측이 가능할 것으로 판단하였다. 딥러닝으로 미세전극측정신호를 분석하여 수술 후 운동기능향상을 예측함으로써, 전극의 위치를 결정하는 데에 도움이 될 것으로 기대한다.Introduction 5 PD - DBS - UPDRS 5 Signal - CNN - Clinical outcome 5 Methods 7 Subjects 7 Surgical procedure 8 Microelectrode Recordings 9 Wavelet Transformation 9 Training set and Test set 10 Deep learning 11 Multi-task learning 12 Gradient class activation map 13 Statistical analysis 14 IRB 14 Results 15 Patient Data 15 MER & clinical outcome relation 21 Gradient Class Activation Map 24 Discussion 26 Single-task Learning 26 Multi-task Learning 27 Gradient Class Activation Map 28 Expected Clinical Usefulness 28 Limitation 29 Conclusion 31 References 32Maste

Investigating risk factors and predicting complications in deep brain stimulation surgery with machine learning algorithms

Background: Deep brain stimulation (DBS) surgery is an option for patients experiencing medically resistant neurological symptoms. DBS complications are rare; finding significant predictors requires a large number of surgeries. Machine learning algorithms may be used to effectively predict these outcomes. The aims of this study were to (1) investigate preoperative clinical risk factors, and (2) build machine learning models to predict adverse outcomes. Methods: This multicenter registry collected clinical and demographic characteristics of patients undergoing DBS surgery (n=501) and tabulated occurrence of complications. Logistic regression was used to evaluate risk factors. Supervised learning algorithms were trained and validated on 70% and 30%, respectively, of both oversampled and original registry data. Performance was evaluated using area under the receiver operating characteristics curve (AUC), sensitivity, specificity and accuracy. Results: Logistic regression showed that the risk of complication was related to the operating institution in which the surgery was performed (OR=0.44, confidence interval [CI]=0.25-0.78), BMI (OR=0.94,CI=0.89-0.99) and diabetes (OR=2.33,CI=1.18-4.60). Patients with diabetes were almost three times more likely to return to the operating room (OR=2.78,CI=1.31-5.88). Patients with a history of smoking were four times more likely to experience postoperative infection (OR=4.20,CI=1.21-14.61). Supervised learning algorithms demonstrated high discrimination performance when predicting any complication (AUC=0.86), a complication within 12 months (AUC=0.91), return to the operating room (AUC=0.88) and infection (AUC=0.97). Age, BMI, procedure side, gender and a diagnosis of Parkinson’s disease were influential features. Conclusions: Multiple significant complication risk factors were identified and supervised learning algorithms effectively predicted adverse outcomes in DBS surgery

Investigating Risk Factors and Predicting Complications in Deep Brain Stimulation Surgery with Machine Learning Algorithms

© 2019 Elsevier Inc. Background: Deep brain stimulation (DBS) surgery is an option for patients experiencing medically resistant neurologic symptoms. DBS complications are rare; finding significant predictors requires a large number of surgeries. Machine learning algorithms may be used to effectively predict these outcomes. The aims of this study were to 1) investigate preoperative clinical risk factors and 2) build machine learning models to predict adverse outcomes. Methods: This multicenter registry collected clinical and demographic characteristics of patients undergoing DBS surgery (n = 501) and tabulated occurrence of complications. Logistic regression was used to evaluate risk factors. Supervised learning algorithms were trained and validated on 70% and 30%, respectively, of both oversampled and original registry data. Performance was evaluated using area under the receiver operating characteristics curve (AUC), sensitivity, specificity, and accuracy. Results: Logistic regression showed that the risk of complication was related to the operating institution in which the surgery was performed (odds ratio [OR] = 0.44, confidence interval [CI] = 0.25–0.78), body mass index (OR = 0.94, CI = 0.89–0.99), and diabetes (OR = 2.33, CI = 1.18–4.60). Patients with diabetes were almost 3× more likely to return to the operating room (OR = 2.78, CI = 1.31–5.88). Patients with a history of smoking were 4× more likely to experience postoperative infection (OR = 4.20, CI = 1.21–14.61). Supervised learning algorithms demonstrated high discrimination performance when predicting any complication (AUC = 0.86), a complication within 12 months (AUC = 0.91), return to the operating room (AUC = 0.88), and infection (AUC = 0.97). Age, body mass index, procedure side, gender, and a diagnosis of Parkinson disease were influential features. Conclusions: Multiple significant complication risk factors were identified, and supervised learning algorithms effectively predicted adverse outcomes in DBS surgery

Development of an analysis pipeline for human microelectrode recordings in Parkinson’s disease

Thesis to obtain the master degree in Biomedical EngineeringBackground: Deep brain stimulation is a common treatment for advanced Parkinson’s Disease (PD). Intraoperative microelectrode recordings (MER) along preplanned trajectories are often used for accurate identification of subthalamic nucleus (STN), a common target for deep brain stimulation (DBS) in PD. However, this identification is performed manually and can be difficult in regions of transition. Misidentification may lead to suboptimal location of the DBS lead and inadequate clinical outcomes. Methods: A tool for unsupervised analysis and spike-sorting of human MER signals with feature extraction was developed. We also trained and tested a hybrid unsupervised/supervised machine learning approach that uses extracted MER time, frequency and noise properties for high-accuracy identification of STN. Lastly, we compared neurophysiological characteristics of different STN functional segments. Results: We obtained a classification accuracy of 96:28 3:15 % (30 trajectories, 5 patients) for individual STN-DBS surgery MER using an approach of "leave one subject out" validation with support vector machine classifier, all features based on time and frequency domain and human expert labels. The unsupervised sorting approach allowed us to sort a total of 357 STN neurons in 5 subjects. Dividing the STN in a dorsal, probably motor region, and a ventral, probably non-motor portion, we’ve found a higher burst rate (median (interquartile range) of 1.8 (1.5) vs 1.15 (0.05) bursts/s, p=0.001) and firing rate (median (interquartile range) of 21.4 (16.85) vs. 15.3 (14.33), p=0.013) of dorsal STN neurons among other features. Ongoing work will refine these results using anatomical gold standard through lead trajectory reconstruction, fused with an STN functional subdivision atlas. Conclusions: We’ve developed a tool for human MER analysis and extraction of related features, that provided good preliminary results in STN classification. In line with the literature, we were able to find preliminary activity differences in functionally segregated STN segments. This tool is fast and generalizable for other brain regions. Ongoing work using patient’s anatomy can further validate its’ usefulness in optimizing electrode placement and research purposes.A Estimulação Cerebral Profunda é um técnica utilizada para o tratamento dos sintomas motores da Doença de Parkinson com recurso a estimulação eléctrica intracraniana. Um dos alvos mais frequentemente utilizados para o tratamento é o núcleo subtalâmico e uma colocação precisa dos eléctrodos na região correcta é fulcral para o sucesso terapêutico e minimização de efeitos secundários. Esta cirurgia faz-se com recurso a estereotaxia e monitorização intra-operatória. Previamente à cirurgia, as coordenadas do alvo são estabelecidas e é definido o núcleo subtalâmico utilizando imagens pré-operatórias de ressonância magnética e de tomografia computadorizada do doente. Intra-operatoriamente são utilizados registos de microeléctrodos a diferentes profundidades em trajetórias pré-definidas para verificar as coordenadas estabelecidas e identificar -pela actividade eléctrica- a localização dos eléctrodos no cérebro. No entanto, a identificação do núcleo subtalâmico com registos de microeléctrodos é frequentemente realizada por inspeção visual, e pode ser difícil em regiões de transição. Erros na identificação podem levar a um posicionamento subóptimo dos elétrodos e a um mau resultado clínico. O correcto posicionamento do eléctrodo final de estimulação na porção sensoriomotora do núcleo subtalâmico está relacionado com os melhores resultados clínicos de acordo com a literatura. No entanto não é possível identificar claramente esta subdivisão com base a inspecção visual dos registos. O objetivo do presente estudo é o desenvolvimento de ferramentas para análise de registos de microeléctrodos em diferentes áreas do cérebro e identificação do núcleo subtalâmico, e da porção sensoriomotora, em doentes com Doença de Parkinson submetidos a estimulação cerebral profunda. Métodos Foram desenvolvidas ferramentas para análise do sinal, spike sorting e extração de características por processamento não supervisionado de registos de microeléctrodos humanos. As características relativas ao domínio do tempo e frequência foram obtidas para cada sinal através de medidas estatísticas (média, mediana e desvio padrão) dos registos fracionados em segmentos sobrepostos, para minimizar os efeitos do ruído. As características relacionadas com a atividade neuronal foram também extraídas após deteção e identificação dos diferentes neurónios em cada registo de forma não supervisionada. A localização dos diferentes registos ao longo do trajecto foi realizada por um especialista através de inspeção visual aleatória de todos os sinais. As características extraídas nas regiões do núcleo subtalâmico foram comparadas com as registadas fora de esta área. Posteriormente, uma abordagem híbrida de classificação utilizando métodos de aprendizagem automática -machine learning- foi treinada e testada para identificação dos registos localizados no núcleo subtalâmico utilizando as características extraídas baseadas no domínio do tempo e frequência. Para comparar as sub-regiões funcionais do núcleo subtalâmico, utilizaram-se os sinais identificados em esta região e dividiram-se estas profundidades etiquetadas pelo especialista como núcleo subtalâmico na porção mais dorsal (que terá maior probabilidade de ser motora) e outra ventral (que terá maior probabilidade de ser não motora). Utilizando esta subdivisão, compararamse as características neurofisiológicas relativas às diferentes sub-regiões funcionais com testes estatísticos. Conhecendo as limitações da classificação por inspecção visual, desenvolveu-se uma metodologia para refinamento das localizações dos diferentes registos baseada na reconstrução da trajetória dos eléctrodos implantados, utilizando imagens pre- e pos- operatórias. Esta reconstrução foi sobreposta a um atlas contendo as subdivisões funcionais do núcleo subtalâmico. Os resultados preliminares desta aplicação num sujeito, permitiram mostrar uma classificação mais realista destas sub-regiões na identificação da área motora vs. não motora (límbica e associativa). Resultados Foram identificadas várias características significativamente diferentes no domínio do tempo e frequência, entre os sinais classificados como pertencentes ao Núcleo Subtalámico e os sinais não-pertencentes. Estas diferenças permitiram o desenvolvimento de classificadores do tipo de máquinas de vectores de suporte, utilizando as localizações dos diferentes registos tendo como base a classificação baseada em inspecção visual por um especialista. Utilizando os sinais de maior certeza de classificação, obteve-se uma precisão de classificação do núcleo subtalâmico de 96,18 3,15 % (para 30 trajetórias, 5 pacientes) usando uma abordagem de validação cruzada de “deixar um sujeito fora"com máquina de vectores de suporte linear. Este modelo de validação garante que os dados relativos aos doentes utilizados para treinar o modelo não foram usados posteriormente para testar o mesmo. Utilizando todos os sinais considerados como núcleo subtalâmico independentemente do nível de certeza, obteve-se uma classificação de 84,32 5,75 %. A ferramenta não supervisionada para spike sorting permitiu a identificação de um total de 357 neurónios do núcleo subtalâmico identificado com a máxima certeza em 5 doentes (155 registos de microeléctrodos de 10 segundos de duração) e 521 neurónios foram extraídos de 420 sinais localizados fora do núcleo subtalâmico. Utilizando segmentos de 10 segundos livres de artefactos, identificamos 258 neurónios em 116 sinais do núcleo subtalâmico e 329 neurónios em 228 registos de não-Subtalámico. Foram encontradas diferenças significativas em em 13 das 15 características analisadas comparando STN com não-STN. As subregiões funcionais do núcleo subtalâmico (dorsal vs. ventral) foram comparadas quanto às caracteristicas de tempo, frequência e actividade neuronal. Encontraram-se diferenças significativas em 6 características extraídas dos sinais sem artefactos, consistentes com a literatura e também em uma característica de frequência. Em linha com o descrito previamente, encontramos um burts rate mais elevado na subdivisão dorsal em relação à ventral (mediana (amplitude interquartil) of 1.8(1.5) vs 1.15(0.05) bursts/s, p=0.001) e um firing rate mais alto (mediana (amplitude interquartil) of 21.4(16.85) vs. 15.3(14.33), p=0.013) entre outras características. Os resultados preliminares da análise de sinal refinado por imagem num sujeito, mostraram uma alta accuracy do expert na classificação de sinais STN/não-STN comparados com imagem (>85%). Apesar de neste sujeito não se obterem diferenças significativas entre regiões nas características extraídas, esta analise mostrou que divisão heurística dorsal/ventral era insuficiente para proceder à analise apropriada. Conclusões Foi desenvolvida uma ferramenta para análise de registo de microeléctrodos em humanos e para extração de características no domínio do tempo e frequência, que forneceu bons resultados na classificação do núcleo subtalâmico utilizando a identificação da localização de cada registo por um especialista. A análise e extração de características relativas à atividade neuronal foi realizada por uma ferramenta não supervisionada, que foi desenvolvida combinando algoritmos existentes e que pode ser generalizável a registos em outras regiões ou outro tipo de registos. Esta ferramenta permitiu a identificação de características que permitem diferenciar os sinais colhidos no núcleo subtalâmico dos identificados fora de esta região. De acordo com a literatura, fomos capazes de identificar diferenças em segmentos funcionalmente segregados do núcleo subtalâmico. O trabalho em curso, com refinação anatómica, vai-nos permitir avaliar a sua utilidade em optimizar o posicionamento dos elétrodos, podendo também ser utilizado para fins de investigação.N/