Executive function & semantic memory impairments in Alzheimer’s disease — investigating the decline of executive function and semantic memory in Alzheimer’s disease through computer-supported qualitative analysis of semantic verbal fluency and its applications in clinical decision support

Alzheimer’s Disease (AD) has a huge impact on an ever-aging society in highly developed industrialized countries such as the EU member states: according to the World Alzheimer’s Association the number one risk factor for AD is age. AD patients suffer from neurodegenerative processes driving cognitive decline which eventually results in the loss of patients’ ability of independent living. Episodic memory impairment is the most prominent cognitive symptom of AD in its clinical stage. In addition, also executive function and semantic memory impairments significantly affect activities of daily living and are discussed as important cognitive symptoms during prodromal as well as acute clinical stages of AD. Most of the research on semantic memory impairments in AD draws evidence from the Semantic Verbal Fluency (SVF) task which evidentially also places high demands on the executive function level. At the same time, the SVF is one of the most-applied routine assessments in clinical neuropsychology especially in the diagnosis of AD. Therefore, the SVF is a prime task to study semantic memory and executive function impairment side-by-side and draw conclusions about their parallel or successive impairments across the clinical trajectory of AD. To effectively investigate semantic memory and executive function processes in the SVF, novel computational measures have been proposed that tap into data-driven semantic as well as temporal metrics scoring an SVF performance on the item-level. With a better and more differentiated understanding of AD-related executive function and semantic memory impairments in the SVF, the SVF can grow from a well-established screening into a more precise diagnostic tool for early AD. As the SVF is one of the most-applied easy-to-use and low-burden neurocognitive assessments in AD, such advancements have a direct impact on clinical practice as well. For the last decades huge efforts have been put on the discovery of disease-modifying compounds responding to specific AD biomarker-related cognitive decline characteristics. However, as most pharmaceutical trials failed, the focus has shifted towards population-wide early screening with cost-effective and scalable cognitive tests representing an effective mid-term strategy. Computer-supported SVF analysis responds to this demand. This thesis pursues a two-fold objective: (1) improve our understanding of the progressive executive function and semantic memory impairments and their interplay in clinical AD as measured by the SVF and (2) harness those insights for applied early and specific AD screening. To achieve both objectives, this thesis comprises work on subjects from different clinical stages of AD (Healthy Aging, amnestic Mild Cognitive Impairment—aMCI, and AD dementia) and in different languages (German & French). All results are based on SVF speech data generated either as a one-time assessment or a repeated within-participant testing. From these SVF speech samples, qualitative markers are extracted with different amount of computational support (ranging from manual processing of speech to fully automated evaluation). The results indicate, that semantic memory is structurally affected from an early clinical—amnestic Mild Cognitive Impairment (aMCI)—stage on and is even more affected in the later acute dementia stage. The semantic memory impairment in AD is particularly worsened through the patients’ inability to compensate by engaging executive functions. Hence, over the course of the disease, hampered executive functioning and therefore the inability to compensate for corrupt semantic memory structures might be the main driver of later-stage AD patients’ notably poor cognitive performance. These insights generated on the SVF alone are only made possible through computer-supported qualitative analysis on an item-per-item level which leads the way towards potential applications in clinical decision support. The more fine-grained qualitative analysis of the SVF is clinically valuable for AD diagnosis and screening but very time-consuming if performed manually. This thesis shows though that automatic analysis pipelines can reliably and validly generate this diagnostic information from the SVF. Automatic transcription of speech plus automatic extraction of the novel qualitative SVF features result in clinical interpretation comparable to manual transcripts and improved diagnostic decision support simulated through machine learning classification experiments. This indicates that the computer-supported SVF could ultimately be used for cost-effective fully automated early clinical AD screening. This thesis advances current AD research in a two-fold manner. First it improves the understanding of the decline of executive function and semantic memory in AD as measured through computational qualitative analysis of the SVF. Secondly, this thesis embeds these theoretical advances into practical clinical decision support concepts that help screen population-wide and cost-effective for early-stage AD.Die Alzheimer-Krankheit (AD) stellt eine enorme Herausforderung für die immer älter werdende Gesellschaft in hochentwickelten Industrieländern wie den EU-Mitgliedsstaaten dar. Nach Angaben der World Alzheimer's Association ist der größte Risikofaktor für AD das Alter. Alzheimer-Patienten leiden unter neurodegenerativen Prozessen, die kognitiven Abbau verursachen und schließlich dazu führen, dass Patienten nicht länger selbstbestimmt leben können. Die Beeinträchtigung des episodischen Gedächtnisses ist das prominenteste kognitive Symptom von AD im klinischen Stadium. Darüber hinaus führen auch Störungen der Exekutivfunktionen sowie der semantischen Gedächtnisleistung zu erheblichen Einschränkungen bei Aktivitäten des täglichen Lebens und werden als wichtige kognitive Symptome sowohl im Prodromal- als auch im akuten klinischen Stadium von AD diskutiert. Der Großteil der Forschung zu semantischen Gedächtnisbeeinträchtigungen bei AD stützt sich auf Ergebnisse aus dem Semantic Verbal Fluency Tests (SVF), der auch die Exekutivfunktionen stark fordert. In der Praxis ist die SVF eines der am häufigsten eingesetzten Routine- Assessments in der klinischen Neuropsychologie, insbesondere bei der Diagnose von AD. Daher ist die SVF eine erstklassige Aufgabe, um die Beeinträchtigung des semantischen Gedächtnisses und der exekutiven Funktionen Seite an Seite zu untersuchen und Rückschlüsse auf ihre parallelen oder sukzessiven Beeinträchtigungen im klinischen Verlauf von AD zu ziehen. Um semantische Gedächtnis- und Exekutivfunktionsprozesse in der SVF effektiv zu untersuchen, wurden jüngst neuartige computergestützte Verfahren vorgeschlagen, die sowohl datengetriebene semantische als auch temporäre Maße nutzen, die eine SVF-Leistung auf Item-Ebene bewerten. Mit einem besseren und differenzierteren Verständnis von ADbedingten Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses in der SVF kann sich die SVF von einem gut etablierten Screening zu einem präziseren Diagnoseinstrument für frühe AD entwickeln. Da die SVF eines der am häufigsten angewandten, einfach zu handhabenden und wenig belastenden neurokognitiven Assessments bei AD ist, haben solche Fortschritte auch einen direkten Einfluss auf die klinische Praxis. In den letzten Jahrzehnten wurden enorme Anstrengungen unternommen, um krankheitsmodifizierende Substanzen zu finden, die auf spezifische, mit AD-Biomarkern verbundene Merkmale des kognitiven Abbaus reagieren. Da jedoch die meisten pharmazeutischen Studien in jüngster Vergangenheit fehlgeschlagen sind, wird heute als mittelfristige Strategie bevölkerungsweite Früherkennung mit kostengünstigen und skalierbaren kognitiven Tests gefordert. Die computergestützte SVF-Analyse ist eine Antwort auf diese Forderung. Diese Arbeit verfolgt deshalb zwei Ziele: (1) Verbesserung des Verständnisses der fortschreitenden Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses und ihres Zusammenspiels bei klinischer AD, gemessen durch die SVF, und (2) Nutzung dieser Erkenntnisse für angewandte AD-Früherkennung. Um beide Ziele zu erreichen, umfasst diese Thesis Forschung mit Probanden aus verschiedenen klinischen AD Stadien (gesundes Altern, amnestisches Mild Cognitive Impairment-aMCI, und AD-Demenz) und in verschiedenen Sprachen (Deutsch & Französisch). Alle Ergebnisse basieren auf SVF Sprachdaten, erhoben im Querschnittdesign oder als wiederholte Testung in einem Längsschnittdesign. Aus diesen SVF-Sprachproben werden mit unterschiedlicher rechnerischer Unterstützung qualitative Marker extrahiert (von manueller Verarbeitung der Sprache bis hin zu vollautomatischer Auswertung). Die Ergebnisse zeigen, dass das semantische Gedächtnis bereits im frühen aMCI Stadium strukturell beeinträchtigt ist und im späteren akuten Demenzstadium noch stärker betroffen ist. Die strukturelle Beeinträchtigung des semantischen Gedächtnisses bei Alzheimer wird insbesondere dadurch verschlimmert, dass die Patienten nicht in der Lage sind, dies durch den Einsatz exekutiver Funktionen zu kompensieren. Daher könnten im Verlauf der Erkrankung eingeschränkte Exekutivfunktionen und damit die Unfähigkeit, degenerierte semantische Gedächtnisstrukturen zu kompensieren, die Hauptursache für die auffallend schlechten kognitiven Leistungen von AD-Patienten im Akutstadium sein. Diese Erkenntnisse basierend auf der SVF alleine werden erst durch die computergestützte qualitative Analyse auf Item-per-Item-Ebene möglich und weisen den Weg zu möglichen Anwendungen in der klinischen Entscheidungsunterstützung. Die feinkörnigere qualitative Analyse der SVF ist klinisch wertvoll für die AD-Diagnose und das Screening, aber sehr zeitaufwändig, wenn sie manuell durchgeführt wird. Diese Arbeit zeigt jedoch, dass automatische Analysepipelines diese diagnostischen Informationen zuverlässig und valide aus der SVF generieren können. Die automatische Transkription von Sprache plus die automatische Extraktion der neuartigen qualitativen SVF-Merkmale führen zu einer klinischen Interpretation, die mit manuellen Analysen vergleichbar ist. Diese Verarbeitung führt auch zu einer verbesserten diagnostischen Entscheidungsunterstützung, die durch Klassifikationsexperimente mit maschinellem Lernen simuliert wurde. Dies deutet darauf hin, dass die computergestützte SVF letztendlich für ein kostengünstiges vollautomatisches klinisches AD-Frühscreening eingesetzt werden könnte. Diese Arbeit bringt die aktuelle AD-Forschung auf zweifache Weise voran. Erstens verbessert sie unser Verständnis der kognitiven Einschränkungen im Bereich der Exekutivfunktionen und des semantischen Gedächtnisses bei AD, gemessen durch die computergestützte qualitative Analyse der SVF. Zweitens bettet diese Arbeit diese theoretischen Fortschritte in ein praktisches Konzept zur klinischen Entscheidungsunterstützung ein, das zukünftig ein bevölkerungsweites und kosteneffektives Screening für AD im Frühstadium ermöglichen könnte

Physical and Mental Coordination in the Elderly: A Causal Role for the Cerebellum?

The mechanisms underlying the progressive changes in tissues and organs that characterise normal ageing remain unclear. The cerebellum is known to play a major role in motor function, but recent research suggests it plays an equivalent role in cognition. Working with the hypothesis that cortico-cerebellar loops ensure smooth and coordinated activity in both domains, this thesis investigates the possible role of the cerebellum in normal ageing and in interventions to improve function, seeking to contribute to both theoretical and applied approaches to ageing. Study one investigated relationships between motor and cognitive function using raw data from a national normative sample of adults aged 16 to 75, employing a test battery assessing motor and cognitive skills. Differences between age groups were demonstrated in some tests of complex processing speed, working memory and executive function, with suggestive evidence that senescence in tests is reflected in tests sensitive to cerebellar function. Study two refined the battery, while including further measures of motor and memory performance to investigate linkages between cognitive and cerebellar function. Using a sample of 256 older adults, results were variable but provided evidence that pegboard performance could act as a predictor of some cognitive functions. Study three investigated a proactive intervention for healthy older adults designed to improve cerebellar function, and therefore balance and executive function. This involved an 8-10 week self-administered, internet-based coordinative exercise intervention using a ‘cerebellar challenge’ suite of graded activities. Performance on a basket of tests was assessed before and after, and also compared with performance changes in a no-intervention control group. Significantly greater benefits for the intervention group than the controls were found for balance physical coordination and controlled information processing. Overall, these studies support current research indicating cerebellar contribution to both cognitive and motor problems arising in old age, and present evidence that non-verbal memory and controlled speeded information problems may be alleviated through targeted activities affecting cerebellar function improving postural stability and physical coordination

Automatic Detection of Dementia and related Affective Disorders through Processing of Speech and Language

In 2019, dementia is has become a trillion dollar disorder. Alzheimer’s disease (AD) is a type of dementia in which the main observable symptom is a decline in cognitive functions, notably memory, as well as language and problem-solving. Experts agree that early detection is crucial to effectively develop and apply interventions and treatments, underlining the need for effective and pervasive assessment and screening tools. The goal of this thesis is to explores how computational techniques can be used to process speech and language samples produced by patients suffering from dementia or related affective disorders, to the end of automatically detecting them in large populations us- ing machine learning models. A strong focus is laid on the detection of early stage dementia (MCI), as most clinical trials today focus on intervention at this level. To this end, novel automatic and semi-automatic analysis schemes for a speech-based cogni- tive task, i.e., verbal fluency, are explored and evaluated to be an appropriate screening task. Due to a lack of available patient data in most languages, world-first multilingual approaches to detecting dementia are introduced in this thesis. Results are encouraging and clear benefits on a small French dataset become visible. Lastly, the task of detecting these people with dementia who also suffer from an affective disorder called apathy is explored. Since they are more likely to convert into later stage of dementia faster, it is crucial to identify them. These are the fist experiments that consider this task us- ing solely speech and language as inputs. Results are again encouraging, both using only speech or language data elicited using emotional questions. Overall, strong results encourage further research in establishing speech-based biomarkers for early detection and monitoring of these disorders to better patients’ lives.Im Jahr 2019 ist Demenz zu einer Billionen-Dollar-Krankheit geworden. Die Alzheimer- Krankheit (AD) ist eine Form der Demenz, bei der das Hauptsymptom eine Abnahme der kognitiven Funktionen ist, insbesondere des Gedächtnisses sowie der Sprache und des Problemlösungsvermögens. Experten sind sich einig, dass eine frühzeitige Erkennung entscheidend für die effektive Entwicklung und Anwendung von Interventionen und Behandlungen ist, was den Bedarf an effektiven und durchgängigen Bewertungsund Screening-Tools unterstreicht. Das Ziel dieser Arbeit ist es zu erforschen, wie computergest ützte Techniken eingesetzt werden können, um Sprach- und Sprechproben von Patienten, die an Demenz oder verwandten affektiven Störungen leiden, zu verarbeiten, mit dem Ziel, diese in großen Populationen mit Hilfe von maschinellen Lernmodellen automatisch zu erkennen. Ein starker Fokus liegt auf der Erkennung von Demenz im Frühstadium (MCI), da sich die meisten klinischen Studien heute auf eine Intervention auf dieser Ebene konzentrieren. Zu diesem Zweck werden neuartige automatische und halbautomatische Analyseschemata für eine sprachbasierte kognitive Aufgabe, d.h. die verbale Geläufigkeit, erforscht und als geeignete Screening-Aufgabe bewertet. Aufgrund des Mangels an verfügbaren Patientendaten in den meisten Sprachen werden in dieser Arbeit weltweit erstmalig mehrsprachige Ansätze zur Erkennung von Demenz vorgestellt. Die Ergebnisse sind ermutigend und es werden deutliche Vorteile an einem kleinen französischen Datensatz sichtbar. Schließlich wird die Aufgabe untersucht, jene Menschen mit Demenz zu erkennen, die auch an einer affektiven Störung namens Apathie leiden. Da sie mit größerer Wahrscheinlichkeit schneller in ein späteres Stadium der Demenz übergehen, ist es entscheidend, sie zu identifizieren. Dies sind die ersten Experimente, die diese Aufgabe unter ausschließlicher Verwendung von Sprache und Sprache als Input betrachten. Die Ergebnisse sind wieder ermutigend, sowohl bei der Verwendung von reiner Sprache als auch bei der Verwendung von Sprachdaten, die durch emotionale Fragen ausgelöst werden. Insgesamt sind die Ergebnisse sehr ermutigend und ermutigen zu weiterer Forschung, um sprachbasierte Biomarker für die Früherkennung und Überwachung dieser Erkrankungen zu etablieren und so das Leben der Patienten zu verbessern

Demographic and ethnicity effects on neuropsychological test performance : implications for dementia assessment in Caribbean populations

Prevalence rates of dementia are increasing worldwide and more so in developing countries. Early and accurate diagnosis of dementia then assumes critical importance. Cross-cultural neuropsychological assessment of dementia depends on the use of instruments that have been appropriately normed and validated for target populations. While culture and ethnicity have been acknowledged as variables which significantly impact cognitive performance, they are not usually included in normative and validation studies. The main aim of this dissertation was to standardise and identify the role played by ethnicity in performance on a number of instruments used in the assessment of dementia and identify the role and interaction of ethnicity with other common demographic variables on performance for Caribbean populations. Performance on the Mini Mental State Exam (MMSE) was influenced by age, education and ethnicity and a validation of corrected scores yielded a cut-off that resulted in a 35% reduction in false positive rates among non-AD persons. The Alzheimer’s Disease Assessment Scale-cognitive section (ADAS-cog) was influenced by education and was resistant to effects of ethnicity. Cut-off scores were lower than traditionally suggested, perhaps due to higher educational levels, but resulted in very high sensitivity (89%) and specificity (89%) rates. Education influenced scores on most measures: digit span, digit cancellation, logical memory, semantic and phonemic fluency and Raven’s Coloured Progressive Matrices. Ethnicity also influenced scores on digit span backwards, digit cancellation, semantic fluency and Raven’ Matrices. Ethnic differences in performance may be attributed to differences in attention, working memory and also to differences in cognitive styles. Differences in educational attainment across cultures and generations renders earlier norms invalid and highlight the needs for norms to be periodically revised in order to be considered representative of current populations. The provision of culturally relevant and contemporary norms yielded in this study can be regarded as invaluable tools in the assessment and diagnosis of dementia in diverse populations