111 research outputs found
Most Networks in Wagner's Model Are Cycling
In this paper we study a model of gene networks introduced by Andreas Wagner in the 1990s that has been used extensively to study the evolution of mutational robustness. We investigate a range of model features and parameters and evaluate the extent to which they influence the probability that a random gene network will produce a fixed point steady state expression pattern. There are many different types of models used in the literature, (discrete/continuous, sparse/dense, small/large network) and we attempt to put some order into this diversity, motivated by the fact that many properties are qualitatively the same in all the models. Our main result is that random networks in all models give rise to cyclic behavior more often than fixed points. And although periodic orbits seem to dominate network dynamics, they are usually considered unstable and not allowed to survive in previous evolutionary studies. Defining stability as the probability of fixed points, we show that the stability distribution of these networks is highly robust to changes in its parameters. We also find sparser networks to be more stable, which may help to explain why they seem to be favored by evolution. We have unified several disconnected previous studies of this class of models under the framework of stability, in a way that had not been systematically explored before
The effect of network topology on the stability of discrete state models of genetic control
Boolean networks have been proposed as potentially useful models for genetic
control. An important aspect of these networks is the stability of their
dynamics in response to small perturbations. Previous approaches to stability
have assumed uncorrelated random network structure. Real gene networks
typically have nontrivial topology significantly different from the random
network paradigm. In order to address such situations, we present a general
method for determining the stability of large Boolean networks of any specified
network topology and predicting their steady-state behavior in response to
small perturbations. Additionally, we generalize to the case where individual
genes have a distribution of `expression biases,' and we consider
non-synchronous update, as well as extension of our method to non-Boolean
models in which there are more than two possible gene states. We find that
stability is governed by the maximum eigenvalue of a modified adjacency matrix,
and we test this result by comparison with numerical simulations. We also
discuss the possible application of our work to experimentally inferred gene
networks.Comment: 25 pages, 4 figures; added supplementary information, fixed typos and
figure, reformatte
Form, function, mind: what doesn't compute (and what might)
The applicability of computational and dynamical systems models to organisms
is scrutinized, using examples from developmental biology and cognition.
Developmental morphogenesis is dependent on the inherent material properties of
developing tissues, a non-computational modality, but cell differentiation,
which utilizes chromatin-based revisable memory banks and program-like
function-calling, via the developmental gene co-expression system unique to
metazoans, has a quasi-computational basis. Multi-attractor dynamical models
are argued to be misapplied to global properties of development, and it is
suggested that along with computationalism, dynamicism is similarly unsuitable
to accounting for cognitive phenomena. Proposals are made for treating brains
and other nervous tissues as novel forms of excitable matter with inherent
properties which enable the intensification of cell-based basal cognition
capabilities present throughout the tree of life
Hierarchy of models: From qualitative to quantitative analysis of circadian rhythms in cyanobacteria
International audienceA hierarchy of models, ranging from high to lower levels of abstraction, is proposed to construct "minimal" but predictive and explanatory models of biological systems. Three hierarchical levels will be considered: Boolean networks, piecewise affine differential (PWA) equations, and a class of continuous, ordinary, differential equations' models derived from the PWA model. This hierarchy provides different levels of approximation of the biological system and, crucially, allows the use of theoretical tools to more exactly analyze and understand the mechanisms of the system. The Kai ABC oscillator, which is at the core of the cyanobacterial circadian rhythm, is analyzed as a case study, showing how several fundamental properties-order of oscillations, synchronization when mixing oscillating samples, structural robustness, and entrainment by external cues-can be obtained from basic mechanisms
Artificial Ontogenies: A Computational Model of the Control and Evolution of Development
Understanding the behaviour of biological systems is a challenging task. Gene regulation, development and evolution are each a product of nonlinear interactions between many individual agents: genes, cells or organisms. Moreover, these three processes are not isolated, but interact with one another in an important fashion. The development of an organism involves complex patterns of dynamic behaviour at the genetic level. The gene networks that produce this behaviour are subject to mutations that can alter the course of development, resulting in the production of novel morphologies. Evolution occurs when these novel morphologies are favoured by natural selection and survive to pass on their genes to future generations. Computational models can assist us to understand biological systems by providing a framework within which their behaviour can be explored. Many natural processes, including gene regulation and development, have a computational element to their control. Constructing formal models of these systems enables their behaviour to be simulated, observed and quantified on a scale not otherwise feasible. This thesis uses a computational simulation methodology to explore the relationship between development and evolution. An important question in evolutionary biology is how to explain the direction of evolution. Conventional explanations of evolutionary history have focused on the role of natural selection in orienting evolution. More recently, it has been argued that the nature of development, and the way it changes in response to mutation, may also be a significant factor. A network-lineage model of artificial ontogenies is described that incorporates a developmental mapping between the dynamics of a gene network and a cell lineage representation of a phenotype. Three series of simulation studies are reported, exploring: (a) the relationship between the structure of a gene network and its dynamic behaviour; (b) the characteristic distributions of ontogenies and phenotypes generated by the dynamics of gene networks; (c) the effect of these characteristic distributions on the evolution of ontogeny. The results of these studies indicate that the model networks are capable of generating a diverse range of stable behaviours, and possess a small yet significant sensitivity to perturbation. In the context of developmental control, the intrinsic dynamics of the model networks predispose the production of ontogenies with a modular, quasi-systematic structure. This predisposition is reflected in the structure of variation available for selection in an adaptive search process, resulting in the evolution of ontogenies biased towards simplicity. These results suggest a possible explanation for the levels of ontogenetic complexity observed in biological organisms: that they may be a product of the network architecture of developmental control. By quantifying complexity, variation and bias, the network-lineage model described in this thesis provides a computational method for investigating the effects of development on the direction of evolution. In doing so, it establishes a viable framework for simulating computational aspects of complex biological systems
The Comet Cometh: Evolving Developmental Systems
abstract: In a recent opinion piece, Denis Duboule has claimed that the increasing shift towards systems biology is driving evolutionary and developmental biology apart, and that a true reunification of these two disciplines within the framework of evolutionary developmental biology (EvoDevo) may easily take another 100 years. He identifies methodological, epistemological, and social differences as causes for this supposed separation. Our article provides a contrasting view. We argue that Duboule’s prediction is based on a one-sided understanding of systems biology as a science that is only interested in functional, not evolutionary, aspects of biological processes. Instead, we propose a research program for an evolutionary systems biology, which is based on local exploration of the configuration space in evolving developmental systems. We call this approach—which is based on reverse engineering, simulation, and mathematical analysis—the natural history of configuration space. We discuss a number of illustrative examples that demonstrate the past success of local exploration, as opposed to global mapping, in different biological contexts. We argue that this pragmatic mode of inquiry can be extended and applied to the mathematical analysis of the developmental repertoire and evolutionary potential of evolving developmental mechanisms and that evolutionary systems biology so conceived provides a pragmatic epistemological framework for the EvoDevo synthesis.The electronic version of this article is the complete one and can be found online at: https://link.springer.com/article/10.1007/s13752-015-0203-
Update schemes and other extensions to support logical modelling of multicellular systems
Tese de Mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasO estado de uma célula é controlado por vários componentes biológicos, como genes, proteínas, metabólitos, que interagem entre si, criando grandes redes regulatórias. Os componentes dessas redes não só regulam os outros componentes, como também a si próprios, fazendo-o através de fatores de transcrição, fosforilação, entre outros. Vários formalismos foram usados para modelar este tipo de redes, entre eles está o formalismo lógico, que representa uma rede regulatória como um grafo, onde os vértices correspondem a componentes biológicos e as arestas às interações entre estes. Este formalismo é especialmente bem sucedido no estudo deste tipo de redes devido à abstração do componente num vértice que permite que este represente qualquer tipo de componente biológico, refletindo assim a complexidade biológica inerente a estas redes. Também o tipo de interação é abstraído, considerando apenas o impacto da interação, se é positiva ou negativa. O modelo lógico é caracterizado por tradicionalmente considerar apenas dois valores para os seus componentes, a sua ausência (0) ou a sua presença (1). O valor de cada componente é regulado por uma função lógica dependente dos componentes que o regulam, esta função lógica representa as interações antagônicas, acumulativas, entre outras, no componente regulado. O estudo dos sistemas biológicos estende-se também à consideração de sistemas multicelulares. A dinâmica destes sistemas leva à formação de padrões devido à interação (sinalização) entre células. Estes padrões resumem-se a organizações espaciais de células que atingem estados estáveis (estados de onde qualquer célula não consegue sair). O EpiLog (Epithelium Logical modelling) é uma ferramenta informática desenvolvida em Java, com interface gráfica, utilizada para estudar a formação de padrões sobre um epitélio. Este epitélio é modelado por um autómato celular, composto por uma matriz de células hexagonais, onde o estado de cada célula é controlado por um modelo lógico. A implementação e simulação dos modelos lógicos é feita pela biblioteca bioLQM, utilizado pelo EpiLog. O autómato celular, framework usada pelo EpiLog, é um formalismo discreto usado para estudar propriedades de auto-organização emergentes das interações entre os autómatos. Consiste numa matriz de autómatos onde o valor zero ou um associado a cada célula (ou autómato) é regulado pelas interações com os seus vizinhos próximos. O EpiLog estende esta definição ao associar modelos lógicos a cada célula, o que permite uma representação mais complexa do estado da célula. Também a definição de vizinhança é alterada para permitir a modelação de sinalização entre células não adjacentes, representando a sinalização parácrina. A dinâmica de um modelo lógico é influenciada pela escolha do esquema de atualização. O esquema de atualização determina a ordem pela qual os valores dos componentes dos modelos são atualizados, isto é, a ordem pela qual a função de regulação é aplicada. O EpiLog faz a atualização das suas células do epitélio considerando “classes de prioridade”. Este esquema define que os componentes dos modelos se dividam em classes com ranks associados, de tal modo que os componentes pertencentes a classes com ranks mais baixos não são atualizados enquanto existirem componentes de classes com ranks mais elevados que sejam atualizáveis. As classes em si são atualizadas de forma síncrona, isto é, os componentes pertencentes à mesma classe são atualizados simultaneamente, gerando um único sucessor. Do ponto de vista biolófico, o esquema de atualização síncrono não faz sentido, visto implicar que todos os vários processos biológicos aconteçam com a mesma taxa de velocidade. Este pressuposto leva a artefatos de modelação que não correspondem ao observado in vivo. Por oposição ao esquema de atualização síncrono, o assíncrono atualiza cada componente individualmente, criando tantos sucessores quanto o número de componentes que possam ser atualizados. O foco principal desta tese é a implementação de novos esquemas de atualização que introduzem alguma assincronicidade dentro das classes de prioridades, com o objetivo de mitigar e explorar as fragilidades do esquema de atualização síncrona. A implementação é feita no bioLQM, onde as classes são compostas por grupos, sendo que estes têm um esquema de atualização associado, os sucessores da classe são a união dos sucessores dos grupos da classe. O EpiLog limita uma classe a apenas um grupo, tornando os dois essencialmente sinónimos. Os novos esquemas de atualização dividem-se em sucessores múltiplos e sucessores únicos, EpiLog usa apenas os segundos, sendo estes o uniformemente aleatório e não uniformemente aleatório. O esquema uniforme aleatório corresponde à escolha aleatória de um sucessor entre os sucessores resultantes de um esquema assíncrono, enquanto o esquema não uniforme aleatório implica que seja atribuído a cada componente uma probabilidade de ser atualizado, e o sucessor final é escolhido dos sucessores assíncronos com base nessa probabilidade. Ambos os esquemas permitem que um maior número de trajetórias seja explorado, as resultantes do esquema assíncrono, o esquema de atualização não uniforme aleatório permite também integrar conhecimento cinético sobre as interações do sistema, levando à exploração de trajetórias em teoria com maior significado biológico. A utilidade dos novos esquemas foi testada através de um caso de estudo, um modelo lógico já publicado do módulo de genes segment polarity, que consolida os segmentos do embrião da Drosophila. É mostrado que os novos esquemas de atualização permitem obter a maioria dos padrões estáveis obtidos na publicação original ao contrário do esquema síncrono inicial. São testadas várias mutações além do caso wild-type, e são considerados dois epitélios: um único segmento de seis células, e um epitélio de 12 por 12 células. O primeiro epitélio corresponde à situação modelada na publicação original, e a replicação dos resultados foi conseguida com ambos os esquemas de atualização “duas classes com uniforme aleatório” e apenas “não uniforme aleatório” (ou seja uma classe). Este resultado demonstra a necessidade da introdução da assincronicidade nos esquemas de atualização. No epitélio de 12 por 12 células devido ao grande número de células (12×12) e consequentemente ao número elevado de estados possíveis, foi necessário definir um esquema de atualização mais restrito, o “duas classes com não uniforme aleatório” para obter os mesmos resultados. Este último resultado mostra a utilidade da combinação dos novos esquemas de atualização com as classes de prioridade, que oferecem ao modelador maior flexibilidade e controlo sobre que trajetórias explorar. Também é mostrado que com a implementação dos novos esquemas, o EpiLog está mais apto para modelar grandes epitélios, sendo assim uma melhor ferramenta no estudo de formação de padrões em sistemas multicelulares. Uma vez que os novos esquemas de atualização foram implementados no bioLQM, favorecem não só o EpiLog, como também todas as ferramentas dependentes do bioLQM. Estas ferramentas ganham agora classes de prioridades que permitem a definição de vários grupos numa classe, e esquemas de atualização de grupos que aceitam esquemas de atualização com sucessores múltiplos além de únicos. Além da implementação dos novos esquemas de atualização, foram adicionadas duas outras funções ao EpiLog, com o objetivo de tornar mais completa e fácil a experiência de modelação do utilizador. A primeira, chamada “phenotype tracking”, foi motivada pela necessidade de uma visão alternativa e complementar ao output do EpiLog, que se foca ao nível do epitélio, dando uma representação gráfica do estado do mesmo (onde o estado das interno células pode ser consultado ao ser clicado). Esta nova ferramenta gera uma série temporal dos estados internos das células ao longo de uma simulação, o que melhora o entendimento do utilizador sobre os resultados de uma simulação. É também possível definir sobre que estados a informação será gerada, isto é, a definição de fenótipos que consistem em conjuntos de estados da célula (do modelo lógico) que caracterizam uma célula. Os fenótipos são definidos pelo utilizador dependente do interesse biológico que lhe atribui. Foi também implementada uma maneira alternativa de editar as definições de um epitélio, que permite ao utilizador fazê-lo de forma textual, evitando o uso da interface gráfica. Esta adição é indicada para utilizadores mais experientes, permitindo assim uma edição mais rápida e eficiente.The state of a cell is controlled by a regulatory network of biological components. The logical formalism is a powerful discrete framework to model these networks, as it abstracts the type of biological components capturing the nature, positive or negative, of their interactions. Cell-cell signalling results in pattern formation through the acquisition of distinct cellular phenotypes. This work focuses on the logical modelling of multi-cellular systems, accounting for cell-cell signalling. EpiLog is a Java tool for studying pattern formation of an epithelium, modelled by a cellular automaton, composed of a two-dimensional grid of hexagonal cells, where logical models govern their internal states. The dynamics of the cellular logical model are simulated by the bioLQM toolkit, used by EpiLog. The model dynamics are influenced by updating schemes, which set the order of the model components updates. EpiLog uses priority synchronous classes, where all the class components are updated simultaneously. Synchronous updating unrealistically assumes that all processes occur at the same time, producing modelling artefacts. This thesis implements new updating schemes to mitigate the drawbacks of the synchronous update, by introducing some asynchronicity. The usefulness of the new updating schemes is confirmed with a case study, a published logical model of the segment polarity module, which consolidates the fly embryo segments. We show that the new updating schemes capture most of the stable patterns obtained in the original publication, and that EpiLog with these new updaters is thus more suitable to study pattern formation in multi-cellular systems. Additionally, two features were implemented. The user can now better assess simulation results thanks to the generation of data concerning the cell states along the simulation. Furthermore, the possibility to edit model definitions rather than doing so through the GUI facilitates the work of the advanced users
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