A guided tour of asynchronous cellular automata

Research on asynchronous cellular automata has received a great amount of attention these last years and has turned to a thriving field. We survey the recent research that has been carried out on this topic and present a wide state of the art where computing and modelling issues are both represented.Comment: To appear in the Journal of Cellular Automat

Modeling Time in Computing: A Taxonomy and a Comparative Survey

The increasing relevance of areas such as real-time and embedded systems, pervasive computing, hybrid systems control, and biological and social systems modeling is bringing a growing attention to the temporal aspects of computing, not only in the computer science domain, but also in more traditional fields of engineering. This article surveys various approaches to the formal modeling and analysis of the temporal features of computer-based systems, with a level of detail that is suitable also for non-specialists. In doing so, it provides a unifying framework, rather than just a comprehensive list of formalisms. The paper first lays out some key dimensions along which the various formalisms can be evaluated and compared. Then, a significant sample of formalisms for time modeling in computing are presented and discussed according to these dimensions. The adopted perspective is, to some extent, historical, going from "traditional" models and formalisms to more modern ones.Comment: More typos fixe

A review of modelling and verification approaches for computational biology

This paper reviews most frequently used computational modelling approaches and formal verification techniques in computational biology. The paper also compares a number of model checking tools and software suits used in analysing biological systems and biochemical networks and verifiying a wide range of biological properties

Non-Deterministic Updates of Boolean Networks

Boolean networks are discrete dynamical systems where each automaton has its own Boolean function for computing its state according to the configuration of the network. The updating mode then determines how the configuration of the network evolves over time. Many of updating modes from the literature, including synchronous and asynchronous modes, can be defined as the composition of elementary deterministic configuration updates, i.e., by functions mapping configurations of the network. Nevertheless, alternative dynamics have been introduced using ad-hoc auxiliary objects, such as that resulting from binary projections of Memory Boolean networks, or that resulting from additional pseudo-states for Most Permissive Boolean networks. One may wonder whether these latter dynamics can still be classified as updating modes of finite Boolean networks, or belong to a different class of dynamical systems. In this paper, we study the extension of updating modes to the composition of non-deterministic updates, i.e., mapping sets of finite configurations. We show that the above dynamics can be expressed in this framework, enabling a better understanding of them as updating modes of Boolean networks. More generally, we argue that non-deterministic updates pave the way to a unifying framework for expressing complex updating modes, some of them enabling transitions that cannot be computed with elementary and non-elementary deterministic updates

An overview of existing modeling tools making use of model checking in the analysis of biochemical networks

Model checking is a well-established technique for automaticallyverifying complex systems. Recently, model checkers have appearedin computer tools for the analysis of biochemical (and generegulatory) networks. We survey several such tools to assess thepotential of model checking in computational biology. Next, our overviewfocuses on direct applications of existing model checkers, as well ason algorithms for biochemical network analysis influenced by modelchecking, such as those using binary decision diagrams or Booleansatisfiability solvers. We conclude with advantages and drawbacks ofmodel checking for the analysis of biochemical networks

Common metrics for cellular automata models of complex systems

The creation and use of models is critical not only to the scientific process, but also to life in general. Selected features of a system are abstracted into a model that can then be used to gain knowledge of the workings of the observed system and even anticipate its future behaviour. A key feature of the modelling process is the identification of commonality. This allows previous experience of one model to be used in a new or unfamiliar situation. This recognition of commonality between models allows standards to be formed, especially in areas such as measurement. How everyday physical objects are measured is built on an ingrained acceptance of their underlying commonality. Complex systems, often with their layers of interwoven interactions, are harder to model and, therefore, to measure and predict. Indeed, the inability to compute and model a complex system, except at a localised and temporal level, can be seen as one of its defining attributes. The establishing of commonality between complex systems provides the opportunity to find common metrics. This work looks at two dimensional cellular automata, which are widely used as a simple modelling tool for a variety of systems. This has led to a very diverse range of systems using a common modelling environment based on a lattice of cells. This provides a possible common link between systems using cellular automata that could be exploited to find a common metric that provided information on a diverse range of systems. An enhancement of a categorisation of cellular automata model types used for biological studies is proposed and expanded to include other disciplines. The thesis outlines a new metric, the C-Value, created by the author. This metric, based on the connectedness of the active elements on the cellular automata grid, is then tested with three models built to represent three of the four categories of cellular automata model types. The results show that the new C-Value provides a good indicator of the gathering of active cells on a grid into a single, compact cluster and of indicating, when correlated with the mean density of active cells on the lattice, that their distribution is random. This provides a range to define the disordered and ordered state of a grid. The use of the C-Value in a localised context shows potential for identifying patterns of clusters on the grid

Update schemes and other extensions to support logical modelling of multicellular systems

Tese de Mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasO estado de uma célula é controlado por vários componentes biológicos, como genes, proteínas, metabólitos, que interagem entre si, criando grandes redes regulatórias. Os componentes dessas redes não só regulam os outros componentes, como também a si próprios, fazendo-o através de fatores de transcrição, fosforilação, entre outros. Vários formalismos foram usados para modelar este tipo de redes, entre eles está o formalismo lógico, que representa uma rede regulatória como um grafo, onde os vértices correspondem a componentes biológicos e as arestas às interações entre estes. Este formalismo é especialmente bem sucedido no estudo deste tipo de redes devido à abstração do componente num vértice que permite que este represente qualquer tipo de componente biológico, refletindo assim a complexidade biológica inerente a estas redes. Também o tipo de interação é abstraído, considerando apenas o impacto da interação, se é positiva ou negativa. O modelo lógico é caracterizado por tradicionalmente considerar apenas dois valores para os seus componentes, a sua ausência (0) ou a sua presença (1). O valor de cada componente é regulado por uma função lógica dependente dos componentes que o regulam, esta função lógica representa as interações antagônicas, acumulativas, entre outras, no componente regulado. O estudo dos sistemas biológicos estende-se também à consideração de sistemas multicelulares. A dinâmica destes sistemas leva à formação de padrões devido à interação (sinalização) entre células. Estes padrões resumem-se a organizações espaciais de células que atingem estados estáveis (estados de onde qualquer célula não consegue sair). O EpiLog (Epithelium Logical modelling) é uma ferramenta informática desenvolvida em Java, com interface gráfica, utilizada para estudar a formação de padrões sobre um epitélio. Este epitélio é modelado por um autómato celular, composto por uma matriz de células hexagonais, onde o estado de cada célula é controlado por um modelo lógico. A implementação e simulação dos modelos lógicos é feita pela biblioteca bioLQM, utilizado pelo EpiLog. O autómato celular, framework usada pelo EpiLog, é um formalismo discreto usado para estudar propriedades de auto-organização emergentes das interações entre os autómatos. Consiste numa matriz de autómatos onde o valor zero ou um associado a cada célula (ou autómato) é regulado pelas interações com os seus vizinhos próximos. O EpiLog estende esta definição ao associar modelos lógicos a cada célula, o que permite uma representação mais complexa do estado da célula. Também a definição de vizinhança é alterada para permitir a modelação de sinalização entre células não adjacentes, representando a sinalização parácrina. A dinâmica de um modelo lógico é influenciada pela escolha do esquema de atualização. O esquema de atualização determina a ordem pela qual os valores dos componentes dos modelos são atualizados, isto é, a ordem pela qual a função de regulação é aplicada. O EpiLog faz a atualização das suas células do epitélio considerando “classes de prioridade”. Este esquema define que os componentes dos modelos se dividam em classes com ranks associados, de tal modo que os componentes pertencentes a classes com ranks mais baixos não são atualizados enquanto existirem componentes de classes com ranks mais elevados que sejam atualizáveis. As classes em si são atualizadas de forma síncrona, isto é, os componentes pertencentes à mesma classe são atualizados simultaneamente, gerando um único sucessor. Do ponto de vista biolófico, o esquema de atualização síncrono não faz sentido, visto implicar que todos os vários processos biológicos aconteçam com a mesma taxa de velocidade. Este pressuposto leva a artefatos de modelação que não correspondem ao observado in vivo. Por oposição ao esquema de atualização síncrono, o assíncrono atualiza cada componente individualmente, criando tantos sucessores quanto o número de componentes que possam ser atualizados. O foco principal desta tese é a implementação de novos esquemas de atualização que introduzem alguma assincronicidade dentro das classes de prioridades, com o objetivo de mitigar e explorar as fragilidades do esquema de atualização síncrona. A implementação é feita no bioLQM, onde as classes são compostas por grupos, sendo que estes têm um esquema de atualização associado, os sucessores da classe são a união dos sucessores dos grupos da classe. O EpiLog limita uma classe a apenas um grupo, tornando os dois essencialmente sinónimos. Os novos esquemas de atualização dividem-se em sucessores múltiplos e sucessores únicos, EpiLog usa apenas os segundos, sendo estes o uniformemente aleatório e não uniformemente aleatório. O esquema uniforme aleatório corresponde à escolha aleatória de um sucessor entre os sucessores resultantes de um esquema assíncrono, enquanto o esquema não uniforme aleatório implica que seja atribuído a cada componente uma probabilidade de ser atualizado, e o sucessor final é escolhido dos sucessores assíncronos com base nessa probabilidade. Ambos os esquemas permitem que um maior número de trajetórias seja explorado, as resultantes do esquema assíncrono, o esquema de atualização não uniforme aleatório permite também integrar conhecimento cinético sobre as interações do sistema, levando à exploração de trajetórias em teoria com maior significado biológico. A utilidade dos novos esquemas foi testada através de um caso de estudo, um modelo lógico já publicado do módulo de genes segment polarity, que consolida os segmentos do embrião da Drosophila. É mostrado que os novos esquemas de atualização permitem obter a maioria dos padrões estáveis obtidos na publicação original ao contrário do esquema síncrono inicial. São testadas várias mutações além do caso wild-type, e são considerados dois epitélios: um único segmento de seis células, e um epitélio de 12 por 12 células. O primeiro epitélio corresponde à situação modelada na publicação original, e a replicação dos resultados foi conseguida com ambos os esquemas de atualização “duas classes com uniforme aleatório” e apenas “não uniforme aleatório” (ou seja uma classe). Este resultado demonstra a necessidade da introdução da assincronicidade nos esquemas de atualização. No epitélio de 12 por 12 células devido ao grande número de células (12×12) e consequentemente ao número elevado de estados possíveis, foi necessário definir um esquema de atualização mais restrito, o “duas classes com não uniforme aleatório” para obter os mesmos resultados. Este último resultado mostra a utilidade da combinação dos novos esquemas de atualização com as classes de prioridade, que oferecem ao modelador maior flexibilidade e controlo sobre que trajetórias explorar. Também é mostrado que com a implementação dos novos esquemas, o EpiLog está mais apto para modelar grandes epitélios, sendo assim uma melhor ferramenta no estudo de formação de padrões em sistemas multicelulares. Uma vez que os novos esquemas de atualização foram implementados no bioLQM, favorecem não só o EpiLog, como também todas as ferramentas dependentes do bioLQM. Estas ferramentas ganham agora classes de prioridades que permitem a definição de vários grupos numa classe, e esquemas de atualização de grupos que aceitam esquemas de atualização com sucessores múltiplos além de únicos. Além da implementação dos novos esquemas de atualização, foram adicionadas duas outras funções ao EpiLog, com o objetivo de tornar mais completa e fácil a experiência de modelação do utilizador. A primeira, chamada “phenotype tracking”, foi motivada pela necessidade de uma visão alternativa e complementar ao output do EpiLog, que se foca ao nível do epitélio, dando uma representação gráfica do estado do mesmo (onde o estado das interno células pode ser consultado ao ser clicado). Esta nova ferramenta gera uma série temporal dos estados internos das células ao longo de uma simulação, o que melhora o entendimento do utilizador sobre os resultados de uma simulação. É também possível definir sobre que estados a informação será gerada, isto é, a definição de fenótipos que consistem em conjuntos de estados da célula (do modelo lógico) que caracterizam uma célula. Os fenótipos são definidos pelo utilizador dependente do interesse biológico que lhe atribui. Foi também implementada uma maneira alternativa de editar as definições de um epitélio, que permite ao utilizador fazê-lo de forma textual, evitando o uso da interface gráfica. Esta adição é indicada para utilizadores mais experientes, permitindo assim uma edição mais rápida e eficiente.The state of a cell is controlled by a regulatory network of biological components. The logical formalism is a powerful discrete framework to model these networks, as it abstracts the type of biological components capturing the nature, positive or negative, of their interactions. Cell-cell signalling results in pattern formation through the acquisition of distinct cellular phenotypes. This work focuses on the logical modelling of multi-cellular systems, accounting for cell-cell signalling. EpiLog is a Java tool for studying pattern formation of an epithelium, modelled by a cellular automaton, composed of a two-dimensional grid of hexagonal cells, where logical models govern their internal states. The dynamics of the cellular logical model are simulated by the bioLQM toolkit, used by EpiLog. The model dynamics are influenced by updating schemes, which set the order of the model components updates. EpiLog uses priority synchronous classes, where all the class components are updated simultaneously. Synchronous updating unrealistically assumes that all processes occur at the same time, producing modelling artefacts. This thesis implements new updating schemes to mitigate the drawbacks of the synchronous update, by introducing some asynchronicity. The usefulness of the new updating schemes is confirmed with a case study, a published logical model of the segment polarity module, which consolidates the fly embryo segments. We show that the new updating schemes capture most of the stable patterns obtained in the original publication, and that EpiLog with these new updaters is thus more suitable to study pattern formation in multi-cellular systems. Additionally, two features were implemented. The user can now better assess simulation results thanks to the generation of data concerning the cell states along the simulation. Furthermore, the possibility to edit model definitions rather than doing so through the GUI facilitates the work of the advanced users

Dépliages et interprétation abstraite pour réseaux de régulation biologiques paramétrés

The analysis of dynamics of biological regulatory networks, notably signalling and gene regulatory networks, faces the uncertainty of the exact computational model. Indeed, most of the knowledge available concerns the existence of (possibly indirect) interactions between biological entities (species), e.g. proteins, RNAs, genes, etc. The details on how different regulators of a same target cooperate, and even more so on consistent rates for those interactions, however, are rarely available. In this regard, qualitative modelling approaches in the form of discrete regulatory networks, such as Boolean and Thomas networks, offer an appropriate level of abstraction for the biological regulatory network dynamics. As discrete regulatory networks are based on an influence graph, they require few additional parameters compared to classical quantitative models. Nevertheless, determining the discrete parameters is a well known challenge, and a major bottleneck for providing robust predictions from computational models.The influence graph of a regulatory network establishes dependencies for the evolution of each specie, specified by the directed edges of the graph. The dependencies alone, however, do not suffice to specify the logical function governing the evolution of a specie. Instead the logical functions associated to each specie, constrained by the influence graph, are encoded within the parameters of a discrete regulatory network. The space of admissible logical functions is then represented by a parametric regulatory network. On the one hand, parametric regulatory networks can be used for identification of parameter values for which the resulting discrete regulatory network satisfies given (dynamical) properties. Parameter identification of regulatory networks can thus be seen as a particular instance of model synthesis, in the constrained setting of the underlying influence graph. On the other hand, parametric regulatory networks may be analysed as a stand-alone model, for making predictions that are robust with respect to variability in the network.The analysis of parametric regulatory network dynamics is hampered by dual combinatorial explosion, of the state space and of the parameter space. In this thesis, we develop novel methods of parametric regulatory network analysis, in the form of specialised semantics, aimed at alleviating the combinatorial explosion. First, we introduce abstract interpretation for the set of admissible parameter evaluations (parametrisations).The abstraction allows us to represent any set of parametrisations by a constant size encoding, at the cost of a conservative over-approximation. Second, we lift partial order semantics in the form of unfolding from Petri nets to parametric regulatory networks. The influence graphs of biological regulatory networks tend to be relatively sparse, allowing for a lot of concurrency. This can be harnessed by partial order reduction methods to produce concise state space representations.The two approaches are aimed at tackling both aspects of the dual combinatorial explosion and are introduced in a compatible manner, allowing one to employ them simultaneously. Such application is supported by a prototype implementation used to conduct experiments on various parametric regulatory networks. We further consider refinements of the methods, such as an on-the-run model reduction method lifted to parametric regulatory networks from automata networks.L'analyse de la dynamique des réseaux de régulation biologique, notamment des réseaux de signalisation et de régulation génique, fait face à l'incertitude du modèle de calcul exact. En effet, la plupart des connaissances disponibles concernent l'existence d'interactions (éventuellement indirectes) entre des entités biologiques (espèces), par ex. protéines, ARN, gènes, etc. Les détails sur la manière dont les différents régulateurs d'une même cible coopèrent, et plus encore sur les taux cohérents pour ces interactions, sont cependant rarement disponibles. A cet égard, des approches de modélisation qualitative sous forme de réseaux de régulation discrets, tels que les réseaux booléens et Thomas, offrir un niveau d'abstraction approprié pour la dynamique du réseau de régulation biologique. Les réseaux de régulation discrets étant basés sur un graphe d'influence, ils nécessitent peu de paramètres supplémentaires par rapport aux modèles quantitatifs classiques. Néanmoins, la détermination des paramètres discrets est un défi bien connu et un goulot d'étranglement majeur pour fournir des prédictions robustes à partir de modèles informatiques.Le graphe d'influence d'un réseau de régulation établit des dépendances pour l'évolution de chaque espèce, spécifiées par les arêtes dirigées du graphe. Les dépendances seules, cependant, ne suffisent pas pour spécifier la fonction logique régissant l'évolution d'une espèce. Au lieu de cela, les fonctions logiques associées à chaque espèce, contraintes par le graphe d'influence, sont codées dans les paramètres d'un réseau de régulation discret. L'espace des fonctions logiques admissibles est alors représenté par un réseau de régulation paramétrique. D'une part, les réseaux de régulation paramétriques peuvent être utilisés pour l'identification de valeurs de paramètres pour lesquelles le réseau de régulation discret résultant satisfait des propriétés (dynamiques) données. L'identification des paramètres des réseaux de régulation peut ainsi être vue comme un exemple particulier de synthèse de modèle, dans le cadre contraint du graphe d'influence sous-jacent. D'autre part, les réseaux de régulation paramétriques peuvent être analysés comme un modèle autonome, pour faire des prédictions robustes vis-à-vis de la variabilité du réseau.L'analyse de la dynamique du réseau de régulation paramétrique est entravée par la double explosion combinatoire, de l'espace d'états et de l'espace des paramètres. Dans cette thèse, nous développons de nouvelles méthodes d'analyse de réseau de régulation paramétrique, sous forme de sémantique spécialisée, visant à atténuer l'explosion combinatoire. Tout d'abord, nous introduisons une interprétation abstraite de l'ensemble des évaluations de paramètres admissibles (paramétrisations). L'abstraction permet de représenter n'importe quel ensemble de paramétrisations par un encodage de taille constante, au prix d'une sur-approximation conservatrice. Deuxièmement, nous élevons la sémantique d'ordre partiel sous la forme d'un déploiement des réseaux de Petri vers des réseaux de régulation paramétriques. Les graphiques d'influence des réseaux de régulation biologique ont tendance à être relativement clairsemés, ce qui permet une grande concurrence. Cela peut être exploité par des méthodes de réduction d'ordre partiel pour produire des représentations d'espace d'état concises.Les deux approches visent à aborder les deux aspects de la double explosion combinatoire et sont introduites de manière compatible, ce qui permet de les utiliser simultanément. Une telle application est soutenue par une implémentation prototype utilisée pour mener des expériences sur divers réseaux de régulation paramétriques. Nous considérons en outre des raffinements des méthodes, comme une méthode de réduction de modèle à la volée portée aux réseaux de régulation paramétriques à partir de réseaux d'automates