Développement de méthodes bioinformatiques dédiées à la prédiction et l'analyse des réseaux métaboliques et des ARN non codants

L'identification des interactions survenant au niveau moléculaire joue un rôle crucial pour la compréhension du vivant. L'objectif de ce travail a consisté à développer des méthodes permettant de modéliser et de prédire ces interactions pour le métabolisme et la régulation de la transcription. Nous nous sommes basés pour cela sur la modélisation de ces systèmes sous la forme de graphes et d'automates. Nous avons dans un premier temps développé une méthode permettant de tester et de prédire la distribution du flux au sein d'un réseau métabolique en permettant la formulation d'une à plusieurs contraintes. Nous montrons que la prise en compte des données biologiques par cette méthode permet de mieux reproduire certains phénotypes observés in vivo pour notre modèle d'étude du métabolisme énergétique du parasite Trypanosoma brucei. Les résultats obtenus ont ainsi permis de fournir des éléments d'explication pour comprendre la flexibilité du flux de ce métabolisme, qui étaient cohérentes avec les données expérimentales. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à une catégorie particulière d'ARN non codants appelés sRNAs, qui sont impliqués dans la régulation de la réponse cellulaire aux variations environnementales. Nous avons développé une approche permettant de mieux prédire les interactions qu'ils effectuent avec d'autres ARN en nous basant sur une prédiction des interactions, une analyse par enrichissement du contexte biologique de ces cibles, et en développant un système de visualisation spécialement adapté à la manipulation de ces données. Nous avons appliqué notre méthode pour l'étude des sRNAs de la bactérie Escherichia coli. Les prédictions réalisées sont apparues être en accord avec les données expérimentales disponibles, et ont permis de proposer plusieurs nouvelles cibles candidates.The identification of the interactions occurring at the molecular level is crucial to understand the life process. The aim of this work was to develop methods to model and to predict these interactions for the metabolism and the regulation of transcription. We modeled these systems by graphs and automata.Firstly, we developed a method to test and to predict the flux distribution in a metabolic network, which consider the formulation of several constraints. We showed that this method can better mimic the in vivo phenotype of the energy metabolism of the parasite Trypanosoma brucei. The results enabled to provide a good explanation of the metabolic flux flexibility, which were consistent with the experimental data. Secondly, we have considered a particular class of non-coding RNAs called sRNAs, which are involved in the regulation of the cellular response to environmental changes. We developed an approach to better predict their interactions with other RNAs based on the interaction prediction, an enrichment analysis, and by developing a visualization system adapted to the manipulation of these data. We applied our method to the study of the sRNAs interactions within the bacteria Escherichia coli. The predictions were in agreement with the available experimental data, and helped to propose several new target candidates.BORDEAUX1-Bib.electronique (335229901) / SudocSudocFranceF

: Recueil de fiches pédagogiques du réseau MAPS

DoctoralLe réseau thématique MAPS «Modélisation multi-Agent appliquée aux Phénomènes Spatialisés » propose depuis 2009 des évènements scientifiques ayant pour but de diffuser les pratiques de modélisations multi-agents au sein des Sciences de l’Homme et de la Société (SHS). Ce collectif pluridisciplinaire de chercheurs, d’enseignants-chercheurs et de doctorants est labellisé en tant que ≪ réseau thématique » par le Réseau National des Systèmes Complexes (GIS RNSC) et bénéficie du soutien du CNRS au titre de la Formation Permanente. Depuis 2009, plusieurs modèles ont été développés au cours d'événements MAPS. Ces modèles ont fait l'objet de fiches pédagogiques détaillées destinées aux communautés éducatives et universitaires et en particulier aux enseignants qui souhaiteraient faire découvrir la modélisation à leurs étudiants, mais aussi à ceux qui envisagent d’approfondir certains aspects avec un public plus averti. Elles sont également destinées à tous les curieux qui souhaiteraient découvrir ce que la modélisation apporte aux SHS, du point de vue heuristique et du point de vue opérationnel. Enfin, elles sont aussi des supports pour toutes les personnes qui souhaiteraient diffuser les réflexions scientifiques sur la modélisation et la simulation qui ont présidé à la rédaction de ces fiches

Recherche de structure dans un graphe aléatoire : modèles à espace latent

.This thesis addresses the clustering of the nodes of a graph, in the framework of randommodels with latent variables. To each node i is allocated an unobserved (latent) variable Zi and the probability of nodes i and j being connected depends conditionally on Zi and Zj . Unlike Erdos-Renyi's model, connections are not independent identically distributed; the latent variables rule the connection distribution of the nodes. These models are thus heterogeneous and their structure is fully described by the latent variables and their distribution. Hence we aim at infering them from the graph, which the only observed data.In both original works of this thesis, we propose consistent inference methods with a computational cost no more than linear with respect to the number of nodes or edges, so that large graphs can be processed in a reasonable time. They both are based on a study of the distribution of the degrees, which are normalized in a convenient way for the model.The first work deals with the Stochastic Blockmodel. We show the consistency of an unsupervised classiffcation algorithm using concentration inequalities. We deduce from it a parametric estimation method, a model selection method for the number of latent classes, and a clustering test (testing whether there is one cluster or more), which are all proved to be consistent. In the second work, the latent variables are positions in the ℝd space, having a density f. The connection probability depends on the distance between the node positions. The clusters are defined as connected components of some level set of f. The goal is to estimate the number of such clusters from the observed graph only. We estimate the density at the latent positions of the nodes with their degree, which allows to establish a link between clusters and connected components of some subgraphs of the observed graph, obtained by removing low degree nodes. In particular, we thus derive an estimator of the cluster number and we also show the consistency in some sense.Cette thèse aborde le problème de la recherche d'une structure (ou clustering) dans lesnoeuds d'un graphe. Dans le cadre des modèles aléatoires à variables latentes, on attribue à chaque noeud i une variable aléatoire non observée (latente) Zi, et la probabilité de connexion des noeuds i et j dépend conditionnellement de Zi et Zj . Contrairement au modèle d'Erdos-Rényi, les connexions ne sont pas indépendantes identiquement distribuées; les variables latentes régissent la loi des connexions des noeuds. Ces modèles sont donc hétérogènes, et leur structure est décrite par les variables latentes et leur loi; ce pourquoi on s'attache à en faire l'inférence à partir du graphe, seule variable observée.La volonté commune des deux travaux originaux de cette thèse est de proposer des méthodes d'inférence de ces modèles, consistentes et de complexité algorithmique au plus linéaire en le nombre de noeuds ou d'arêtes, de sorte à pouvoir traiter de grands graphes en temps raisonnable. Ils sont aussi tous deux fondés sur une étude fine de la distribution des degrés, normalisés de façon convenable selon le modèle.Le premier travail concerne le Stochastic Blockmodel. Nous y montrons la consistence d'un algorithme de classiffcation non supervisée à l'aide d'inégalités de concentration. Nous en déduisons une méthode d'estimation des paramètres, de sélection de modèles pour le nombre de classes latentes, et un test de la présence d'une ou plusieurs classes latentes (absence ou présence de clustering), et nous montrons leur consistence.Dans le deuxième travail, les variables latentes sont des positions dans l'espace ℝd, admettant une densité f, et la probabilité de connexion dépend de la distance entre les positions des noeuds. Les clusters sont définis comme les composantes connexes de l'ensemble de niveau t > 0 fixé de f, et l'objectif est d'en estimer le nombre à partir du graphe. Nous estimons la densité en les positions latentes des noeuds grâce à leur degré, ce qui permet d'établir une correspondance entre les clusters et les composantes connexes de certains sous-graphes du graphe observé, obtenus en retirant les nœuds de faible degré. En particulier, nous en déduisons un estimateur du nombre de clusters et montrons saconsistence en un certain sen

Apport de la modélisation et des simulations de dynamique moléculaire à la description de STAT5 comme cible pour moduler la signalisation oncogénique

STAT5 is a protein involved in normal cell signalling that is crucial for transformation, survival and resistance to tyrosine kinase inhibitors of tumour cells. The constitutive phosphorylation activates STAT5 and is related to oncogenic proteins like the hybrid protein BCR/ABL1 (chronic myeloid leukaemia) or mutated KIT receptor (mastocytosis). The pharmacologic inhibition of STAT5 is thus a major therapeutic concern in several malignant pathologies. We performed the first modelling and molecular dynamics simulations of the main cellular species of STAT5: the cytoplasmic phosphorylated or unphosphorylated monomer, and the phosphorylated dimer bound to DNA. We characterized the dynamical properties and the intramolecular allosteric network of the monomers. The generated results show structural and dynamic variations linked to the primary sequence changes between the two STAT5 isoforms and/or to the phosphate group. Two pockets were characterized at the surface of STAT5. Their location at close proximity of allosteric communication pathways suggests new putative inhibition sites to modulate STAT5 functions. We also described the hydrogen bonds network between the monomers of the dimeric species and the recognition of the DNA. We identified key residues at the interfaces, allowing us to better understand the effects of clinically relevant STAT5 mutations observed in malignancies.STAT5 est une protéine de la signalisation cellulaire normale, qui peut jouer un rôle important dans la transformation, la survie et à la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase des cellules tumorales. Son activation constitutive par phosphorylation est liée à la présence de protéines oncogéniques comme la protéine de fusion BCR/ABL1 (leucémie myéloïde chronique) ou de formes mutées de KIT (mastocytoses), par exemple. L’inhibition pharmacologique de STAT5 constitue donc un enjeu thérapeutique majeur pour plusieurs pathologies malignes. Nous avons réalisé la première modélisation et les simulations de dynamique moléculaire des principales formes de STAT5 : la forme monomérique cytoplasmique phosphorylée ou non, et la forme dimérique phosphorylée et liée à l’ADN. Nous avons caractérisé les propriétés dynamiques et le réseau allostérique intramoléculaire des monomères de STAT5. Les résultats générés montrent des variations structurales et dynamiques liées à la différence de séquence primaire des isoformes de STAT5 et/ou à la présence du groupement phosphate. Deux poches à la surface des protéines ont également été caractérisées. Leur localisation à proximité de voies de communication allostériques suggère que ces poches pourraient constituer des sites de modulation des fonctions de STAT5. Nous avons également caractérisé les liaisons hydrogènes entre les monomères constituant les dimères de STAT5 et leur reconnaissance de l’ADN. En outre, nous avons identifié des résidus clés aux interfaces entre les entités moléculaires, nous permettant de mieux comprendre les effets de mutations de STAT5 observées en clinique dans certaines pathologies malignes