Atrial conduction velocity mapping: clinical tools, algorithms and approaches for understanding the arrhythmogenic substrate

Characterizing patient-specific atrial conduction properties is important for understanding arrhythmia drivers, for predicting potential arrhythmia pathways, and for personalising treatment approaches. One metric that characterizes the health of the myocardial substrate is atrial conduction velocity, which describes the speed and direction of propagation of the electrical wavefront through the myocardium. Atrial conduction velocity mapping algorithms are under continuous development in research laboratories and in industry. In this review article, we give a broad overview of different categories of currently published methods for calculating CV, and give insight into their different advantages and disadvantages overall. We classify techniques into local, global, and inverse methods, and discuss these techniques with respect to their faithfulness to the biophysics, incorporation of uncertainty quantification, and their ability to take account of the atrial manifold

Anisotropic Cardiac Conduction.

Anisotropy is the property of directional dependence. In cardiac tissue, conduction velocity is anisotropic and its orientation is determined by myocyte direction. Cell shape and size, excitability, myocardial fibrosis, gap junction distribution and function are all considered to contribute to anisotropic conduction. In disease states, anisotropic conduction may be enhanced, and is implicated, in the genesis of pathological arrhythmias. The principal mechanism responsible for enhanced anisotropy in disease remains uncertain. Possible contributors include changes in cellular excitability, changes in gap junction distribution or function and cellular uncoupling through interstitial fibrosis. It has recently been demonstrated that myocyte orientation may be identified using diffusion tensor magnetic resonance imaging in explanted hearts, and multisite pacing protocols have been proposed to estimate myocyte orientation and anisotropic conduction in vivo. These tools have the potential to contribute to the understanding of the role of myocyte disarray and anisotropic conduction in arrhythmic states

Constructing a Human Atrial Fibre Atlas

Atrial anisotropy affects electrical propagation patterns, anchor locations of atrial reentrant drivers, and atrial mechanics. However, patient-specific atrial fibre fields and anisotropy measurements are not currently available, and consequently assigning fibre fields to atrial models is challenging. We aimed to construct an atrial fibre atlas from a high-resolution DTMRI dataset that optimally reproduces electrophysiology simulation predictions corresponding to patient-specific fibre fields, and to develop a methodology for automatically assigning fibres to patient-specific anatomies. We extended an atrial coordinate system to map the pulmonary veins, vena cava and appendages to standardised positions in the coordinate system corresponding to the average location across the anatomies. We then expressed each fibre field in this atrial coordinate system and calculated an average fibre field. To assess the effects of fibre field on patient-specific modelling predictions, we calculated paced activation time maps and electrical driver locations during AF. In total, 756 activation time maps were calculated (7 anatomies with 9 fibre maps and 2 pacing locations, for the endocardial, epicardial and bilayer surface models of the LA and RA). Patient-specific fibre fields had a relatively small effect on average paced activation maps (range of mean local activation time difference for LA fields: 2.67-3.60 ms, and for RA fields: 2.29-3.44 ms), but had a larger effect on maximum LAT differences (range for LA 12.7-16.6%; range for RA 11.9-15.0%). A total of 126 phase singularity density maps were calculated (7 anatomies with 9 fibre maps for the LA and RA bilayer models). The fibre field corresponding to anatomy 1 had the highest median PS density map correlation coefficient for LA bilayer simulations (0.44 compared to the other correlations, ranging from 0.14 to 0.39), while the average fibre field had the highest correlation for the RA bilayer simulations (0.61 compared to the other correlations, ranging from 0.37 to 0.56). For sinus rhythm simulations, average activation time is robust to fibre field direction; however, maximum differences can still be significant. Patient specific fibres are more important for arrhythmia simulations, particularly in the left atrium. We propose using the fibre field corresponding to DTMRI dataset 1 for LA simulations, and the average fibre field for RA simulations as these optimally predicted arrhythmia properties

Fiber Organization has Little Effect on Electrical Activation Patterns during Focal Arrhythmias in the Left Atrium

Over the past two decades there has been a steady trend towards the development of realistic models of cardiac conduction with increasing levels of detail. However, making models more realistic complicates their personalization and use in clinical practice due to limited availability of tissue and cellular scale data. One such limitation is obtaining information about myocardial fiber organization in the clinical setting. In this study, we investigated a chimeric model of the left atrium utilizing clinically derived patient-specific atrial geometry and a realistic, yet foreign for a given patient fiber organization. We discovered that even significant variability of fiber organization had a relatively small effect on the spatio-temporal activation pattern during regular pacing. For a given pacing site, the activation maps were very similar across all fiber organizations tested

Circle Method for Robust Estimation of Local Conduction Velocity High-Density Maps From Optical Mapping Data: Characterization of Radiofrequency Ablation Sites

Conduction velocity (CV) slowing is associated with atrial fibrillation (AF) and reentrant ventricular tachycardia (VT). Clinical electroanatomical mapping systems used to localize AF or VT sources as ablation targets remain limited by the number of measuring electrodes and signal processing methods to generate high-density local activation time (LAT) and CV maps of heterogeneous atrial or trabeculated ventricular endocardium. The morphology and amplitude of bipolar electrograms depend on the direction of propagating electrical wavefront, making identification of low-amplitude signal sources commonly associated with fibrotic area difficulty. In comparison, unipolar electrograms are not sensitive to wavefront direction, but measurements are susceptible to distal activity. This study proposes a method for local CV calculation from optical mapping measurements, termed the circle method (CM). The local CV is obtained as a weighted sum of CV values calculated along different chords spanning a circle of predefined radius centered at a CV measurement location. As a distinct maximum in LAT differences is along the chord normal to the propagating wavefront, the method is adaptive to the propagating wavefront direction changes, suitable for electrical conductivity characterization of heterogeneous myocardium. In numerical simulations, CM was validated characterizing modeled ablated areas as zones of distinct CV slowing. Experimentally, CM was used to characterize lesions created by radiofrequency ablation (RFA) on isolated hearts of rats, guinea pig, and explanted human hearts. To infer the depth of RFA-created lesions, excitation light bands of different penetration depths were used, and a beat-to-beat CV difference analysis was performed to identify CV alternans. Despite being limited to laboratory research, studies based on CM with optical mapping may lead to new translational insights into better-guided ablation therapies

Quantifying atrial anatomy uncertainty from clinical data and its impact on electro-physiology simulation predictions

Patient-specific computational models of structure and function are increasingly being used to diagnose disease and predict how a patient will respond to therapy. Models of anatomy are often derived after segmentation of clinical images or from mapping systems which are affected by image artefacts, resolution and contrast. Quantifying the impact of uncertain anatomy on model predictions is important, as models are increasingly used in clinical practice where decisions need to be made regardless of image quality. We use a Bayesian probabilistic approach to estimate the anatomy and to quantify the uncertainty about the shape of the left atrium derived from Cardiac Magnetic Resonance images. We show that we can quantify uncertain shape, encode uncertainty about the left atrial shape due to imaging artefacts, and quantify the effect of uncertain shape on simulations of left atrial activation times

CVAR-Seg: An Automated Signal Segmentation Pipeline for Conduction Velocity and Amplitude Restitution

Background: Rate-varying S1S2 stimulation protocols can be used for restitution studies to characterize atrial substrate, ionic remodeling, and atrial fibrillation risk. Clinical restitution studies with numerous patients create large amounts of these data. Thus, an automated pipeline to evaluate clinically acquired S1S2 stimulation protocol data necessitates consistent, robust, reproducible, and precise evaluation of local activation times, electrogram amplitude, and conduction velocity. Here, we present the CVAR-Seg pipeline, developed focusing on three challenges: (i) No previous knowledge of the stimulation parameters is available, thus, arbitrary protocols are supported. (ii) The pipeline remains robust under different noise conditions. (iii) The pipeline supports segmentation of atrial activities in close temporal proximity to the stimulation artifact, which is challenging due to larger amplitude and slope of the stimulus compared to the atrial activity. Methods and Results: The S1 basic cycle length was estimated by time interval detection. Stimulation time windows were segmented by detecting synchronous peaks in different channels surpassing an amplitude threshold and identifying time intervals between detected stimuli. Elimination of the stimulation artifact by a matched filter allowed detection of local activation times in temporal proximity. A non-linear signal energy operator was used to segment periods of atrial activity. Geodesic and Euclidean inter electrode distances allowed approximation of conduction velocity. The automatic segmentation performance of the CVAR-Seg pipeline was evaluated on 37 synthetic datasets with decreasing signal-to-noise ratios. Noise was modeled by reconstructing the frequency spectrum of clinical noise. The pipeline retained a median local activation time error below a single sample (1 ms) for signal-to-noise ratios as low as 0 dB representing a high clinical noise level. As a proof of concept, the pipeline was tested on a CARTO case of a paroxysmal atrial fibrillation patient and yielded plausible restitution curves for conduction speed and amplitude. Conclusion: The proposed openly available CVAR-Seg pipeline promises fast, fully automated, robust, and accurate evaluations of atrial signals even with low signal-to-noise ratios. This is achieved by solving the proximity problem of stimulation and atrial activity to enable standardized evaluation without introducing human bias for large data sets

Characterizing Atrial Fibrillation Substrate by Electrogram and Restitution Analysis

Vorhofflimmern ist die häufigste supraventrikuläre Arrhythmie in der klinischen Praxis. Es gibt Hinweise darauf, dass pathologisches Vorhofsubstrat (Fibrose) eine zentrale mechanistische Rolle bei der Aufrechterhaltung von Vorhofflimmern spielt. Die Behandlung von Vorhofflimmern erfolgt durch Ablation des fibrotischen Substrats. Der Nachweis eines solchen Substrats ist jedoch eine ungelöste Herausforderung, was durch die mangelnden positiven klinischen Ablationsergebnisse ersichtlich wird. Daher ist das Hauptthema dieser Arbeit die Charakterisierung des atrialen Substrats. Die Bestimmung von Signalmerkmalen an Stellen mit fibrotischem Substrat erleichtert die Erkennung und anschließende Ablation solcher Areale in Zukunft. Darüber hinaus kann das Verständnis der Art und Weise, wie diese Areale das Vorhofflimmern aufrechterhalten, die positiven Ergebnisse von Ablationseingriffen verbessern. Schließlich kann Restitutionsinformation ein weiteres Instrument zur Substratcharakterisierung sein, das bei der Unterscheidung zwischen pathologischen und nicht-pathologischen Arealen helfen und somit das Ablationsergebnis weiter verbessert. In dieser Arbeit werden zwei Ansätze zur Substratcharakterisierung vorgestellt: Zunächst wurde eine Charakterisierung des Substrats mit Hilfe des intraatrialen Elektrogramms vorgenommen. Dazu wurde eine Auswahl spezifischer Merkmale des Elektrogramms an Positionen evaluiert, die eine Terminierung von Vorhofflimmern nach Ablation zur Folge hatten. Die Studie beinhaltete 21 Patienten, bei denen eine Ablation nach Pulmonalvenenisolation das klinisch persistierende Vorhofflimmern beendete. Der klinisch vorgeschlagene Grenzwert der Spannungsamplitude von <0:5 mV wurde genutzt, um die Positionen der Ablation zu definieren. Die Bereiche, in denen das Vorhofflimmern erfolgreich terminiert wurde, wiesen ausgeprägte Elektrogramm-Muster auf. Diese waren gekennzeichnet durch kurze lokale Zykluslängen, die fraktionierte Potentiale und Niederspannungspotentiale enthielten. Gleichzeitig zeigten sie eine lokale Konsistenz und deckten einen Großteil der lokalen Vorhofflimmer-Zykluslänge ab. Die meisten dieser Bereiche wiesen auch im Sinusrhythmus pathologisch verzögerte atriale Spätpotentiale und fraktionierte Elektrogramme auf. Im zweiten Teil der Arbeit wurden Restitutionsdaten der lokalen Amplitude und der lokalen Leitungsgeschwindigkeit (CV) erfasst und genutzt, um daraus Informationen über das zugrunde liegende Substrat abzuleiten. Die Daten zur Restitution wurden von 22 Patienten mit Vorhofflimmern aus zwei Kliniken unter Verwendung eines S1S2-Protokolls mit Stimulationsintervallen von 180 ms bis 500 ms gewonnen. Um Restitutionsdaten der Patientengruppe zu erhalten, musste ein automatisierter Algorithmus entwickelt werden, der in der Lage ist, große Mengen an Stimulationsprotokolldaten zu lesen, zu segmentieren und auszuwerten. Dieser Algorithmus wurde in der vorliegenden Arbeit entwickelt und CVAR-Seg genannt. Der CVAR-Seg Algorithmus bietet eine rauschresistente Signalsegmentierung, die mit extremen Rauschpegeln getestet wurde, die weit über dem erwarteten klinischen Pegel lagen. CVAR-Seg wurde unter einer Open-Source-Lizenz für die Allgemeinheit bereitgestellt. Es ermöglicht aufgrund seines modularen Aufbaus den einfachen Austausch einzelner Verfahrensschritte durch alternative Methoden entsprechend den Bedürfnissen des Anwenders. Darüber hinaus wurde im Rahmen dieser Studie eine neuartige Methode, die sogenannte inverse Doppelellipsenmethode, zur Bestimmung der lokalen CV etabliert. Diese Methode schätzt die CV, die Faserorientierung und den Anisotropiefaktor bei beliebiger Elektrodenanordnung. In Simulationen reproduzierte die Doppelellipsenmethode die vorherrschende CV, Faserorientierung und Anisotropie genauer und robuster als die aktuell gängigste Methode. Zusätzlich erwies sich diese Methode als echtzeittauglich und könnte daher in klinischen Elektrophysiologiesystemen eingesetzt werden. Die Doppelellipsenmethode würde durch die lokalisierte Vermessung des Vorhofsubstrats ermöglichen während eines Kartierungsverfahrens gleichzeitig eine CV-Karte, eine Anisotropieverhältniskarte und eine Faserkarte zu erstellen. Die Restitutionsinformationen der Patientenkohorte wurden mit der CVARSeg-Pipeline und der inversen Doppelellipsenmethode ausgewertet, um Amplituden- und CV-Restitutionskurven zu erhalten. Zur Anpassung der Restitutionskurven wurde eine monoexponentielle Funktion verwendet. Die Parameter der angepassten Funktion, die die Restitutionskurven abbilden, wurden verwendet, um Unterschiede in den Restitutionseigenschaften zwischen pathologischem und nicht-pathologischem Substrat zu erkennen. Das Ergebnis zeigte, dass klinisch definierte pathologische Bereiche durch eine reduzierte Amplitudenasymptote und einen steilen Kurvenabfall bei erhöhter Stimulationsrate gekennzeichnet waren. CV-Kurven zeigten eine reduzierte Asymptote und eine große Variation im Parameter der den Kurvenabfall beschreibt. Darüber hinaus wurden die Restitutionsunterschiede innerhalb des Vorhofs an der posterioren und anterioren Wand verglichen, da die Literatur keine eindeutigen Ergebnisse lieferte. In dieser Arbeit wurde nachgewiesen, dass die posteriore Vorhofwand Amplituden- und CV-Restitutionskurven mit höherer Asymptote und moderaterer Krümmung verglichen mit der anterioren Vorhofwand aufweist. Um über den empirisch beschriebenen manuellen Schwellenwert hinauszugehen, wurde der Parameterraum, der von den Anpassungsparametern der Amplituden- und CV-Restitutionskurven aufgespannt wird, nach natürlich vorkommenden Clustern durchsucht. Obgleich Cluster vorhanden waren, deutete ihre unzureichende Trennung auf einen kontinuierlichen, sich mit dem Schweregrad der Substratpathologie verändernden Verlauf der Amplituden- und CV-Kurven hin. Schließlich wurde eine einfachere und schnellere Methode zur Erfassung von Restitutionsdaten vorgestellt, die einen vergleichbaren Informationsgehalt auf der Grundlage der maximalen Steigung anstelle einer vollständigen Restitutionskurve liefert. In dieser Arbeit werden zwei neue Methoden vorgestellt, der CVAR-Seg-Algorithmus und die inverse Doppelellipsenmethode, die eine Auswertung von S1S2 Stimulationsprotokollen und die Bestimmung der lokalen Leitungsgeschwindigkeit beschleunigen und verbessern. Darüber hinaus werden in dieser Arbeit Merkmale von pathologischem Gewebe definiert, die zur Identifizierung von Arrhythmiequellen beitragen. Somit trägt diese Arbeit dazu bei, die Therapie von Vorhofflimmern in Zukunft zu verbessern