New Options for Non-invasive Imaging and Non-invasive Treatment of Skin Cancers

Tausta Tyvisolusyöpä on maailman yleisin syöpä. Tyvisolusyövällä on eri alatyyppejä, joista pinnallinen tyvisolusyöpä ja ohut nodulaarinen tyvisolusyöpä ovat vähäisen riskin tyyppejä, jotka on mahdollista hoitaa muutoin kuin leikkaamalla. Pinnallinen tyvisolusyöpä on lisääntynyt muita alatyyppejä nopeammin, ja näin ollen myös ei-kirurgisten hoitovaihtoehtojen käyttö todennäköisesti lisääntyy. Valoaktivaatiohoito ja voidehoidot, joita ovat imikimodi ja 5-fluorourasiili, ovat vaihtoehtoja kirurgialle. Valoaktivaatiohoidon etuja ovat erinomainen kosmeettinen lopputulos sekä lyhytkestoisempi hoitoaika ja paikallisreaktion kesto verrattuna voidehoitoihin. Imikimodin teho on kuitenkin parempi kuin valoaktivaatiohoidon. Suuren riskin tyvisolusyöpiä ovat aggressiiviset alatyypit, joille tyypillisiä ovat kasvaimen epätarkkarajaisuus ja kliinisesti näkymättömät kasvainalueet. Lentigo maligna -melanooma on ihomelanooman alamuoto, jolle tyypillisiä ovat myös nämä piirteet. Lentigo maligna on lentigo maligna -melanooman esiastemuoto. Näitä kahta on vaikea erottaa toisistaan silmin ja dermatoskoopilla arvioiden. Epätarkkarajaiset ihosyövät ovat siis kliininen haaste. Kajoamattomilla kuvantamismenetelmillä on mahdollista parantaa ihokasvainten diagnostiikkaa ja arviota. Hyperspektrikuvantaminen on uusi, nopea ja tietokoneavusteinen kuvantamismenetelmä, jolla on laaja kuvausalue. Tavoitteet Väitöskirjassa tutkitaan hyperspektrikuvantamista ja vähäisen riskin tyvisolusyövän valoaktivaatiohoitoa kliinisessä lääketutkimuksessa. Tavoitteena on tutkia hyperspektrikameran kykyä erottaa lentigo maligna -melanooma ja lentigo maligna toisistaan, sekä arvioida hyperspektrikameran kykyä määrittää epätarkkarajaisen tyvisolusyövän rajat ennen leikkausta verrattuna kliiniseen arvioon dermatoskoopin kanssa. Kliinisen lääketutkimuksen tavoitteena on verrata kolmen eri valoherkistäjävoiteen tehoa vähäisen riskin tyvisolusyövän valoaktivaatiohoidossa. Menetelmät Hyperspektrikuvantamista tutkittiin kahdessa pilottitutkimuksessa. Näistä toisessa kuvattiin lentigo malignaa/lentigo maligna –melanoomaa, ja toisessa epätarkkarajaista tyvisolusyöpää. Molemmissa tutkimuksissa kasvaimet arvioitiin ennen kuvantamista kliinisesti dermatoskoopin avulla. Lopuksi kasvaimet leikattiin. Hyperspektrikuvat tuotettiin matemaattisen mallinnuksen avulla tietokoneavusteisesti. Patologi, joka arvioi leikkeet, ei tiennyt, mitä hyperspektrilöydökset olivat. Kameran löydöksiä verrattiin histopatologiaan, ja epätarkkarajaisen tyvisolusyövän tapauksessa myös kliinisesti määritettyihin kasvaimen rajoihin. Kliininen lääketutkimus oli tutkijalähtöinen, prospektiivinen, kontrolloitu, satunnaistettu ja kaksoissokkoutettu. Tutkimuksessa verrattiin kahden uudehkon valoherkistäjävoiteen eli 5-aminolevuliinihapon nanoemulsion ja matalapitoisen heksyyliaminolevulinaatin tehoa laajasti käytettyyn metyyliaminolevulinaattiin. Päätulos oli histologinen paraneminen kolme kuukautta valoaktivaatiohoidon jälkeen. Toissijaisia tuloksia olivat kosmeettinen lopputulos sekä hoidon haittavaikutukset eli kipu ja hoidonjälkeinen paikallisreaktio. Kivunhoitona käytettiin pitkävaikutteista paikallispuudutetta ennen kasvainten käsittelyä valoaktivaatiohoitoa varten. Tutkimuksessa arvioitiin myös valoherkistäjävoiteen fluoresenssia ja kulumista valotuksen aikana (ns. photobleaching) kokeellisella laitteistolla. Diagnoosi ja hoitotulos varmistettiin koepaloin. Tutkimuksessa potilaat ja tulosten arvioijat eivät tienneet, mitä valoherkistäjää oli käytetty. Tulokset Lentigo maligna -melanooman, lentigo malignan ja terveen ihon hyperspektrikäyrät ovat erilaisia. Näin ollen lentigo maligna -melanooma ja lentigo maligna on mahdollista erottaa toisistaan hyperspektrikuvantamisen avulla. Hyperspektrikuvien perusteella oli myös mahdollista paikallistaa invaasioalue. Hyperspektrikamera määritti epätarkkarajaisen tyvisolusyövän rajat tarkemmin kuin kliinisesti oli määritetty, ja histopatologia tuki tätä löydöstä. Valoaktivaatiohoidossa tyvisolusyöpä parani lähes yhtä hyvin matalapitoisella heksyyliaminolevulinaatilla kuin korkeapitoisemmilla 5-aminolevuliinihapon nanoemulsiolla ja metyyliaminolevulinaatilla. Valoherkistäjävoiteiden välillä ei ollut eroja haittavaikutuksissa tai kosmeettisessa lopputuloksessa. Fluoresenssin ja valoherkistäjän kulumisen tuloksissa oli laaja hajonta. Johtopäätökset Hyperspektrikuvantaminen vaikuttaa lupaavalta uudelta menetelmältä, jolla on laaja kuvausalue, ja joka on nopea ja helppokäyttöinen. Lisäksi hyperspektrikamera näyttää pystyvän visualisoimaan silmälle näkymättömiä muutoksia. Heksyyliaminolevulinaatti on mielenkiintoinen uusi vaihtoehto vähäisen riskin tyvisolusyövän valoaktivaatiohoitoon, sillä jo matalalla pitoisuudella saavutetaan vastaava hoitotulos kuin korkeammilla pitoisuuksilla 5- aminolevuliinihapon nanoemulsiota tai metyyliaminolevulinaattia. Kuitenkaan hoidon kosmeettisessa lopputuloksessa tai haittavaikutuksissa ei ole eroja valoherkistäjien välillä.Background Basal cell carcinoma is the most common cancer in the world. The incidence of superficial basal cell carcinoma, a subtype of basal cell carcinoma, is rising at a far steeper rate than the other subtypes, and as a non-aggressive subtype, it can be treated non-invasively. Aggressive subtypes of basal cell carcinoma are often ill-defined, which poses a clinical problem in preoperative margin assessment. Another ill-defined skin cancer type is lentigo maligna. Lentigo maligna is an in situ melanoma, and a precursor of lentigo maligna melanoma. These two forms are clinically challenging to distinguish from each other, which is crucial as melanoma has the worst prognosis of all skin cancers. Non-invasive imaging is an option for increasing the accuracy of preoperative diagnosis and the assessment. Hyperspectral imaging is a novel, fast, and computer-aided imaging modality with a wide field of view. In non-invasive treatment of non-aggressive basal cell carcinomas, photodynamic therapy has many advantages: an excellent cosmetic outcome as well as a shorter application time and recovery period. Notwithstanding these advantages, the efficacy of photodynamic therapy is lower when compared to topical pharmacological options such as imiquimod and 5- fluorouracil. Objectives This dissertation focuses on non-invasive imaging and non-invasive treatment. In non-invasive imaging, the aim is to study the performance of a hyperspectral imaging system in separating lentigo maligna melanoma from lentigo maligna and assessing the preoperative margins of ill-defined basal cell carcinomas compared to clinical delineation assessments performed with a dermoscope. In non-invasive treatment, the aim is to compare the efficacy of three different photosensitisers in photodynamic therapy of non-aggressive basal cell carcinomas. Methods There are two pilot studies with hyperspectral imaging: one on lentigo maligna and lentigo maligna melanoma, and another one on ill-defined basal cell carcinoma. Tumours were preoperatively visually inspected utilising a dermoscope, and thereafter imaged with the hyperspectral imaging system. Next, surgical excision was performed. Hyperspectral images were created with computer-aided mathematical models. Additional mathematical models were subsequently developed. In the results analysis, the findings of the hyperspectral imaging and clinically assessed margins were compared to the histopathology results, where assessment was performed blind to the hyperspectral imaging findings. A non-sponsored, prospective, randomised, controlled and double-blinded trial focused on non-invasive treatment. In this trial, two novel photosensitisers, 5- aminolevulinic acid nanoemulsion and low-concentration hexylaminolevulinate, were compared to the commonly used methylaminolevulinate in photodynamic therapy of non-aggressive basal cell carcinomas, i.e. thin nodular or superficial subtypes. The primary outcome was histological clearance at three months. Secondary outcomes included adverse events such as pain associated with the treatment while using a long-lasting local anaesthetic as pain management, post- treatment reaction, as well as cosmetic outcome, and fluorescence and photobleaching during the illumination. We used an experimental fluorescence imaging system. Punch biopsies were performed prior to treatment and during follow-up. Both patient and observers of outcomes were blind to the photosensitiser that was used. Results Hyperspectral imaging exhibited a unique hyperspectral graph for lentigo maligna melanoma, lentigo maligna, and healthy skin. Based on these results, hyperspectral images were created where hyperspectral data was represented in several abundance maps. The maps showed differing abundances for lentigo maligna melanoma and lentigo maligna, and it was possible to localise the invasion site inside the lesion. For ill-defined basal cell carcinoma, the margins of the tumour were delineated more accurately than by clinical assessment, and the results were confirmed with histopathology. The results of the clinical trial in photodynamic therapy showed that the histological clearance of hexylaminolevulinate was similar compared to 5- aminolevulinic acid nanoemulsion and methylaminolevulinate, with no differences in cosmetic outcome, pain or post-treatment reaction between the arms. In our fluorescence and photobleaching analyses the results were widely spread. Conclusions In conclusion, hyperspectral imaging seems to be a promising and useful new imaging modality with a wide field of view: it is fast, easy to use and it seems to be capable of visualising subclinical findings. In non-invasive treatment, hexylaminolevulinate is an interesting option for photodynamic therapy of non- aggressive basal cell carcinomas. Hexylaminolevulinate at low concentrations achieves a comparable efficacy to 5-aminolevulinic acid nanoemulsion and methylaminolevulinate at higher concentrations. No differences were observed in adverse events or cosmetic outcome between the arms

Concept and Design of a Hand-held Mobile Robot System for Craniotomy

This work demonstrates a highly intuitive robot for Surgical Craniotomy Procedures. Utilising a wheeled hand-held robot, to navigate the Craniotomy Drill over a patient\u27s skull, the system does not remove the surgeons from the procedure, but supports them during this critical phase of the operation

Robotic Assistant Systems for Otolaryngology-Head and Neck Surgery

Recently, there has been a significant movement in otolaryngology-head and neck surgery (OHNS) toward minimally invasive techniques, particularly those utilizing natural orifices. However, while these techniques can reduce the risk of complications encountered with classic open approaches such as scarring, infection, and damage to healthy tissue in order to access the surgical site, there remain significant challenges in both visualization and manipulation, including poor sensory feedback, reduced visibility, limited working area, and decreased precision due to long instruments. This work presents two robotic assistance systems which help to overcome different aspects of these challenges. The first is the Robotic Endo-Laryngeal Flexible (Robo-ELF) Scope, which assists surgeons in manipulating flexible endoscopes. Flexible endoscopes can provide superior visualization compared to microscopes or rigid endoscopes by allowing views not constrained by line-of-sight. However, they are seldom used in the operating room due to the difficulty in precisely manually manipulating and stabilizing them for long periods of time. The Robo-ELF Scope enables stable, precise robotic manipulation for flexible scopes and frees the surgeon’s hands to operate bimanually. The Robo-ELF Scope has been demonstrated and evaluated in human cadavers and is moving toward a human subjects study. The second is the Robotic Ear Nose and Throat Microsurgery System (REMS), which assists surgeons in manipulating rigid instruments and endoscopes. There are two main types of challenges involved in manipulating rigid instruments: reduced precision from hand tremor amplified by long instruments, and difficulty navigating through complex anatomy surrounded by sensitive structures. The REMS enables precise manipulation by allowing the surgeon to hold the surgical instrument while filtering unwanted movement such as hand tremor. The REMS also enables augmented navigation by calculating the position of the instrument with high accuracy, and combining this information with registered preoperative imaging data to enforce virtual safety barriers around sensitive anatomy. The REMS has been demonstrated and evaluated in user studies with synthetic phantoms and human cadavers

Perioperative latex hypersensitivity reactions: an integrative literature review

Este estudo teve por objetivo caracterizar as reações de hipersensibilidade ao látex em procedimentos anestésico-cirúrgicos. Foi realizada revisão integrativa da literatura nas bases LILACS, CINAHL, COCHRANE e MEDLINE, com seleção de artigos publicados em periódicos indexados de 1966 a setembro de 2011. Foram identificados 17 relatos de caso, dois estudos de prevalência e um de coorte. As reações ao látex foram majoritariamente do tipo III, e a principal fonte desencadeadora de reações no intraoperatório foram as luvas de látex; o tempo médio para manifestação da reação foi de 59,8 minutos após a indução anestésica; 44,4% dos pacientes relataram episódio de reação ao látex na avaliação pré-anestésica. Identificou-se que a história de episódios de reações a materiais de borracha, ou alimentos, na avaliação pré-anestésica não garante a segurança dos pacientes, se o profissional não estiver alerta à gravidade do problema; no caso de ocorrência de um evento anafilactoide, os profissionais tendem a suspeitar inicialmente dos medicamentos anestésicos.Este estudio tuvo como objetivo caracterizar las reacciones de hipersensibilidad al látex en la anestesia. Ha sido realizada una revisión integradora de la literatura en LILACS, CINAHL, COCHRANE y MEDLINE, con una selección de artículos publicados en periódicos indexados de 1966 hasta septiembre 2011. Fueron identificados 17 casos clínicos, 2 estudios de prevalencia y 1 de la cohorte. Las reacciones al látex fueron en su mayoría del tipo III y la principal fuente de reacción intra-operatoria fue el contacto con los guantes de látex. El tiempo medio hasta la aparición de respuesta fue de 59.8 minutos después de la inducción, 44,4% de los pacientes informaron una reacción al látex en el periodo pre-anestésico. La historia de reacciones alérgicas al látex en el periodo pre-anestésico no garantiza la seguridad de los pacientes si el profesional no está atento a la gravedad del problema. Al principio, se tiende a atribuir que el efecto de la anafilaxia se debe a los medicamentos anestésicos.This article characterizes hypersensitivity reactions during anesthetic-surgical procedures. This integrative literature review was conducted in the LILACS, CINAHL, COCHRANE and MEDLINE databases including papers published from 1966 to September 2011. A total of 17 case reports, two prevalence studies and one cohort study were identified. Latex reactions were mainly type III and the primary source of intraoperative reaction was latex gloves. The average time for clinical manifestation was 59.8 minutes after anesthetic induction; 44.4% of patients reported a reaction to latex at the pre-anesthetic evaluation. It was determined that the history of allergic reactions to latex obtained in the pre-anesthetic evaluation does not ensure the safety of patients if the staff is inattentive to the severity of the issue. There is also a tendency to initially attribute the anaphylactic event to the anesthetic drugs

Concept and Design of a Hand-held Mobile Robot System for Craniotomy

This work demonstrates a highly intuitive robot for Surgical Craniotomy Procedures. Utilising a wheeled hand-held robot, to navigate the Craniotomy Drill over a patient\u27s skull, the system does not remove the surgeons from the procedure, but supports them during this critical phase of the operation

Microtia

Microtia is a congenital malformation that is characterized by variation in severity and its association with other anomalies. Microtia may be a clinical sign of certain syndromes. A typical microtia patient has such a visible malformation that reconstructive surgery of the auricle is desired. In addition to the malformed auricle, both the ear canal and middle ear are usually anomalous causing considerable hearing impairment. This thesis identifies the characteristics of microtia in the Finnish population and detects the existence of familial (hereditary) microtia in Finland. The first learning curve study of reconstructive surgery for microtia is presented. In addition, we have studied the association between auricular malformations and orofacial clefts. The study population for phenotypic characterization consisted of 190 patients referred for reconstruction of the auricle. Of this population, 109 patients were involved in the hereditary study. The learning curve study is based on 51 microtia reconstructions. The study of auricular malformations and clefts includes 100 patients. These studies show that the characteristics of microtia in Finland are for the most part similar to other populations, but there is a high variation in prevalences in different populations. The overall global prevalence is around 2.1/10 000 births compared to 4.3/10 000 in Finland. The proportion of familial microtia in the Finnish population is over 20% and the mode of inheritance seems to be autosomal dominant with incomplete penetrance. The learning curve for microtia reconstruction is long and this finding strongly suggests national centralization of treatment. Microtia seems to be the most common ear malformation in cleft patients. The prevalence of microtia increases as the severity of cleft lip increases. This trend was not present in patients with cleft palate only. Improvement in surgical techniques, the development of biocompatible reconstructive materials, and advances in audiological equipment and diagnostic imaging have improved the ways that a patient with microtia is examined and treated.Mikrotia tarkoittaa synnynnäisesti pientä ja epämuodostunutta korvalehteä. Mikrotian vaikeusaste vaihtelee ja siihen voi liittyä myös muita rakennepoikkeavuuksia. Se voi liittyä myös oireyhtymään. Korvalehden epämuodostumaan liittyy yleensä korvakäytävän ja välikorvan rakennepoikkeavuuksia, jonka vuoksi epämuotoisen korvalehden puolella on myös huono kuulo. Korvalehden epämuodostuman voi korjata kirurgisesti. Tässä väitöskirjassa esitellään mikrotian erityispiirteet ja perinnöllisyys suomalaisessa väestössä. Lisäksi tutkimuksissamme selvitimme korvalehden kirurgisen rakentamisen oppimiskäyrän. Koska korvalehti muodostuu sikiökaudella osittain samoista aiheista kuin suu ja kasvot, selvitimme tutkimuksissamme myös korvalehden epämuodostumien ja huuli-suulakihalkioiden välisiä yhteyksiä. Suomalaisten mikrotiapotilaiden erityispiirtietä selvitettiin tutkimuksessa, jossa oli yhteensä 190 HYKS:n Huuli-ja suulakihalkiokeskukseen ohjattua potilasta. Näistä 109 potilasta osallistui myös perinnöllisyystutkimukseen. Oppimiskäyrätutkimuksessa oli yhteensä 51 potilasta, joilla kaikilla oli vaikeusasteeltaan samankaltainen korvalehden epämuodostuma ja korjausleikkauksen teki kaikille potilaille sama kirurgi. Korvalehden epämuodostumien, myös muiden kuin mikrotian, ja huuli- ja suulakihalkioiden välisiä yhteyksiä tutkittiin sadalla potilaalla. Tukimustemme mukaan suomalaisilla mikrotiapotilailla ei näytä olevan erityispiirteitä, kun vertailimme heidän löydöksiään useiden muiden maiden tutkimuslöydöksiin. Mikrotian esiintyvyydessä on kuitenkin paljon vaihtelua. Kun keskimääräinen esiintyvyys on 2.1/10 000 syntynyttä lasta maailmassa, on se Suomessa 4.3/10 000. Perinnöllisten mikrotiatapausten osuus on yli 20 % Suomessa. Periytymismuoto on todennäköisimmin autosomaalinen ja vallitseva, penetranssin ollessa epätäydellinen. Oppimiskäyrä korvalehden rakentamisessa on pitkä ja tämän löydöksen perusteella kyseinen toimenpide kannattaa keskittää Suomessa. Tutkimuksissamme selvisi myös, että mikrotia on halkiopotilaiden yleisin korvalehden poikkeavuus. Huulihalkion vaikeusasteen lisääntyessä mikrotian esiintyvyys lisääntyi näillä potilailla. Suulakihalkiopotilailla ei vastaavaa suuntausta pystytty osoittamaan. Kirurgisten tekniikoiden, ihmiskehon sietämien keinotekoisten rakennusmateriaalien, kuulon apuvälineiden ja diagnostisen kuvantamisen kehitys ovat tuoneet lisää vaihtoehtoja mikrotiapotilaiden tutkimiseen ja hoitamiseen

Characterization of weissella viridescens UCO-SMC3 as a potential probiotic for the skin: its beneficial role in the pathogenesis of acne vulgaris

Previously, we isolated lactic acid bacteria from the slime of the garden snail Helix aspersa Müller and selected Weissella viridescens UCO-SMC3 because of its ability to inhibit in vitro the growth of the skin-associated pathogen Cutibacterium acnes. The present study aimed to characterize the antimicrobial and immunomodulatory properties of W. viridescens UCO-SMC3 and to demonstrate its beneficial effect in the treatment of acne vulgaris. Our in vitro studies showed that the UCO-SMC3 strain resists adverse gastrointestinal conditions, inhibits the growth of clinical isolates of C. acnes, and reduces the adhesion of the pathogen to keratinocytes. Furthermore, in vivo studies in a mice model of C. acnes infection demonstrated that W. viridescens UCO-SMC3 beneficially modulates the immune response against the skin pathogen. Both the oral and topical administration of the UCO-SCM3 strain was capable of reducing the replication of C. acnes in skin lesions and beneficially modulating the inflammatory response. Of note, orally administered W. viridescens UCO-SMC3 induced more remarkable changes in the immune response to C. acnes than the topical treatment. However, the topical administration of W. viridescens UCO-SMC3 was more efficient than the oral treatment to reduce pathogen bacterial loads in the skin, and effects probably related to its ability to inhibit and antagonize the adhesion of C. acnes. Furthermore, a pilot study in acne volunteers demonstrated the capacity of a facial cream containing the UCO-SMC3 strain to reduce acne lesions. The results presented here encourage further mechanistic and clinical investigations to characterize W. viridescens UCO-SMC3 as a probiotic for acne vulgaris treatment.Fil: Espinoza-Monje, Marcela. Universidad de Concepción; ChileFil: Campos, Jorge. Universidad de Concepción; ChileFil: Alvarez Villamil, Eduardo Gaspar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Centro de Referencia para Lactobacilos; ArgentinaFil: Jerez, Alonso. Universidad de Concepción; ChileFil: Dentice Maidana, Stefania. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Centro de Referencia para Lactobacilos; ArgentinaFil: Elean, Mariano Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Centro de Referencia para Lactobacilos; ArgentinaFil: Salva, Maria Susana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Centro de Referencia para Lactobacilos; ArgentinaFil: Kitazawa, Haruki. Tohoku University; JapónFil: Villena, Julio Cesar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tucumán. Centro de Referencia para Lactobacilos; ArgentinaFil: García Cancino, Apolinaria. Universidad de Concepción; Chil