Hierarchical algorithms for causality retrieval in atrial fibrillation intracavitary electrograms

Multi-channel intracavitary electrograms (EGMs), are acquired at the electrophysiology laboratory to guide radio frequency catheter ablation of patients suffering from atrial fibrillation (AF). These EGMs are used by cardiologists to determine candidate areas for ablation (e.g., areas corresponding to high dominant frequencies or complex fractionated electrograms). In this paper, we introduce two hierarchical algorithms to retrieve the causal interactions among these multiple EGMs. Both algorithms are based on Granger causality, but other causality measures can be easily incorporated. In both cases, they start by selecting a root node, but they differ on the way in which they explore the set of signals to determine their cause-effect relationships: either testing the full set of unexplored signals (GS-CaRe) or performing a local search only among the set of neighbor EGMs (LS-CaRe). The ensuing causal model provides important information about the propagation of the electrical signals inside the atria, uncovering wavefronts and activation patterns that can guide cardiologists towards candidate areas for catheter ablation. Numerical experiments, on both synthetic signals and annotated real-world signals, show the good performance of the two proposed approaches

Rotor detection in atrial fibrillation

Atrial fibrillation (AF) is one of the most common arrhythmias in the clinical practice. Catheter ablation method was developed more than 20 years ago as an approach to terminate this rhythm disorder. Since its outbreak, this technique obtained international acceptance among the clinicians, and technological advances in this field increased its safety while reducing the procedure duration. However, there is no perfect AF treatment procedure described yet, since the understanding of the driving and sustaining AF mechanisms remains poor, with pulmonary vein isolation being the most common ablation strategy. Several theories try to explain the initiating and maintenance mechanisms of the AF, ranging from multiple wavelets propagating at random in the atria to ectopic focus fired from the pulmonary veins. Alternatively, spatiotemporal stable sources (rotors) have been proposed as the maintenance mechanism of AF. The most representative characteristic of a rotor is the re-entry spiral-like propagation pattern that the electrical wavefront exhibits as it propagates. The assessment of its presence and posterior ablation of the sites where rotors anchor might improve the success of AF ablation. Technical solutions emerged focusing on the rotor assessment problem. They base their methods on the reconstruction of the atrial activity using multi-electrode catheters and phase maps, in which they detect singularity points, the sites where rotors spin. The ablation of these sites showed promising results, but the difficulty to reproduce the results by other authors increased the controversy on this technique. In this Thesis we address the rotor detection problem in the time domain as opposed to current methods based on the phase domain of the signals. We develop a new method to identify local activation times (LATs) in unipolar electrograms (EGMs) recorded with multi-electrode catheters. We propose a new filtering scheme to enhance the activation component of the EGM while considerably reducing the presence of noise in the signal. This signal processing method reects the real activity of the tissue in contact with the electrode. It opposes the Hilbert transform (HT) used to extract the phase component of the signal, that do not correlate well with the temporal activations. With the EGM LATs we perform a spatial interpolation translating the electrode positions of the catheter into a regular 2D grid. This way we generate isochronal maps revealing the electrical wavefronts in the atrium. What is more, this step guarantees compatibility with multi-electrode catheters, not restricting the method to specific models. With the isochronal maps, we develop a new rotor detection algorithm based on the optical flow of the wavefront dynamics, and a rotation pattern match. Additionally, we develop a new method based on Granger's causality to estimate the directionality of the wavefronts, that provides an additional indicator for rotational patterns. We validate the methods using in silico and real AF signals. We implement these methods into a system that can assess the presence of rotational activation sites in the atrium. Our system is able to operate in realtime with multi-electrode catheters of different topologies in contact with the atrial wall. We integrate signal acquisition and processing in our system, allowing direct acquisition of the signals without requiring signal exportation from a recording device, which delays the clinical procedure. We address the computational time handicap by designing parallelizable signal processing steps. We employ multi-core processors and GPU based code to distribute the computations and minimize the processing times, achieving near real-time results. The results presented in this Thesis provide a new technical solution to detect the presence of rotational activity (rotors) in AF patients in real-time. Although the presence of rotational activity is itself controversial, we individually validate each of the steps of the procedure and obtain evidence of the presence of rotational activity in AF patients. The system has been also found useful to characterize the atrial sites where rotational activity was found in terms of spatial and voltage distribution. The results of this Thesis provide a new alternative to existing methods based on phase analysis and open a new research line in the detection of the mechanisms sustaining AF.La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias más comunes en la práctica clínica. Para tratar de terminar esta fibrilación en pacientes se desarrollo el método de ablación con catéter hace ya más de 20 años. Desde su puesta en marchar esta técnica ha ido ganando aceptación internacional por parte de la comunidad médica, y los avances tecnológicos desarrollados en esta línea han aumentado la seguridad y disminuido la duración del procedimiento. Sin embargo todavía no existe un tratamiento perfecto para tratar la FA, debido en parte a que el conocimiento de los mecanismos que inician y sostienen la fibrilación son limitados. Como método de ablación el aislamiento de las venas pulmonares prevalece como el más empleado en la práctica, pero se hace necesario el desarrollo de nuevos métodos para hacer frente al problema de la FA. Distintas teorías tratan de explicar los mecanismos de inicio y mantenimiento de la FA, desde unas basadas en la propagación de múltiples frentes de onda aleatorios en las aurículas, hasta las que basan su hipótesis en focos ectópicos disparados principalmente desde las venas pulmonares, entre otras teorías. Recientemente, una de estas teorías basada en fuentes espacio-temporalmente estables (rotores) se propuso como mecanismo de mantenimiento de la FA. La característica más representativa de un rotor es su patrón de reentrada en forma de espiral que realiza el frente de onda eléctrico en el tejido auricular. La evaluación de la presencia de rotores y la posterior de los sitios en los que se encuentren puede mejorar el éxito de la ablación en pacientes con FA. En vista de esta tendencia por la búsqueda de rotores se desarrollaron soluciones técnicas para la evaluación de zonas que alberguen actividad rotacional. Sus técnicas se basan en la reconstrucción de la actividad auricular empleando catéteres multi-electrodo y detectando puntos de singularidad en mapas de phase, esto es la posición en la aurícula en la que el rotor gira. La ablación de estos puntos mostró resultados prometedores, pero la dificultad por replicar los resultados por parte de otros autores incremento la controversia con respecto a esta técnica. En esta Tesis abordamos el problema de la detección de rotores en el dominio del tiempo, oponiéndonos a las técnicas actuales basadas en el dominio de la fase de las señales. Para ello hemos desarrollado un nuevo para identificar tiempos de activación local en electrogramas unipolares registrados con catéteres multi-electrodo. Para ello proponemos un nuevo método de filtrado para realzar la activación del electrograma reduciendo considerablemente la presencia de ruido en la señal. Con este procesado de la señal extraemos y reflejamos la actividad real del tejido en contacto con el electrodo. Al mismo tiempo nos oponemos a la transformada de Hilbert empleada para calcular la componente de fase de la señal, que es sabido no tiene una buena correlación con las activaciones temporales. Con los electrogramas y los tiempos de activación locales aplicamos una interpolación espacial logrando trasladar la posición de los electrodos en el catéter a una rejilla regular en 2D. Mediante este paso generamos mapas isócronos que reconstruyen los frentes de onda eléctricos que se propagan en la aurícula. Además, la interpolación nos permite garantizar una compatibilidad con otros catéteres multi-electrodos, no restringiendo el uso de nuestro método a modelos específicos. Con los mapas isócronos hemos desarrollado un nuevo algoritmo de detección de rotores basado en el flujo óptico de la dinámica del frente de onda que hacemos coincidir con un patrón de rotación. Adicionalmente hemos desarrollado un nuevo método basad en la causalidad propuesta por Granger para estimar la dirección de los frentes de propagación, que sirve como indicador adicional para encontrar patrones de activación rotacional. Hemos validado todos y cada uno de los métodos empleando señales in silico así como señales reales de pacientes con FA. En la parte de aplicación, hemos implementado los métodos en un sistema que evalúa la presencia de actividad rotacional en la aurícula. Nuestro sistema opera en tiempo real siendo compatible con catéteres multi-electrodo de diferentes topologías asegurando contacto con la pared auricular. Para evitar sobreextender el procedimiento clínico, hemos integrado las partes de adquisición y procesado de señal conjuntamente, lo que nos permite un registro de las señales directo sin viii necesidad de requerir un exportado adicional desde un sistema de registro. Para hacer frente al objetivo de presentar los resultados en tiempo real hemos diseñado todos los pasos de procesado de señal para que sean paralelizables. Para ello empleamos procesadores multinúcleo y código para ejecutar en tarjetas gráficas (GPUs) para distribuir las computaciones y minimizar el tiempo de procesado, logrando resultados en quasi tiempo real. Hemos empleado el sistema de detección de rotores para estudiar la distribución espacial y de voltaje de los sitios que muestran actividad rotacional en la aurícula. Aunque la presencia de actividad rotacional es en sí misma controvertida, hemos validad individualmente todos y cada uno de los pasos descritos obteniendo evidencia de la presencia de actividad rotacional en pacientes con FA.Programa Oficial de Doctorado en Multimedia y ComunicacionesPresidente: Pablo Laguna Lasaosa.- Secretario: Pablo Martínez Olmos.- Vocal: Batiste Andreu Martínez Climen

Latent variable analysis of causal interactions in atrial fibrillation electrograms

Multi-channel intracardiac electrocardiograms of atrial fibrillation (AF) patients are acquired at the electrophysiology laboratory in order to guide radiofrequency (RF) ablation surgery. Unfortunately, the success rate of RF ablation is still moderate, since the mechanisms underlying AF initiation and maintenance are still not precisely known. In this paper, we use an advanced machine learning model, the Gaussian process latent force model (GP-LFM), to infer the relationship between the observed signals and the unknown (latent or exogenous) sources causing them. The resulting GP-LFM provides valuable information about signal generation and propagation inside the heart, and can then be used to perform causal analysis. Results on realistic synthetic signals, generated using the FitzHugh-Nagumo model, are used to showcase the potential of the proposed approach

Non-invasive identification of atrial fibrillation drivers

Atrial fibrillation (AF) is one of the most common cardiac arrhythmias. Nowadays the fibrillatory process is known to be provoked by the high-frequency reentrant activity of certain atrial regions that propagates the fibrillatory activity to the rest of the atrial tissue, and the electrical isolation of these key regions has demonstrated its effectiveness in terminating the fibrillatory process. The location of the dominant regions represents a major challenge in the diagnosis and treatment of this arrhythmia. With the aim to detect and locate the fibrillatory sources prior to surgical procedure, non-invasive methods have been developed such as body surface electrical mapping (BSPM) which allows to record with high spatial resolution the electrical activity on the torso surface or the electrocardiographic imaging (ECGI) which allows to non-invasively reconstruct the electrical activity in the atrial surface. Given the novelty of these systems, both technologies suffer from a lack of scientific knowledge about the physical and technical mechanisms that support their operation. Therefore, the aim of this thesis is to increase that knowledge, as well as studying the effectiveness of these technologies for the localization of dominant regions in patients with AF. First, it has been shown that BSPM systems are able to noninvasively identify atrial rotors by recognizing surface rotors after band-pass filtering. Furthermore, the position of such surface rotors is related to the atrial rotor location, allowing the distinction between left or right atrial rotors. Moreover, it has been found that the surface electrical maps in AF suffer a spatial smoothing effect by the torso conductor volume, so the surface electrical activity can be studied with a relatively small number of electrodes. Specifically, it has been seen that 12 uniformly distributed electrodes are sufficient for the correct identification of atrial dominant frequencies, while at least 32 leads are needed for non-invasive identification of atrial rotors. Secondly, the effect of narrowband filtering on the effectiveness of the location of reentrant patterns was studied. It has been found that this procedure allows isolating the reentrant electrical activity caused by the rotor, increasing the detection rate for both invasive and surface maps. However, the spatial smoothing caused by the regularization of the ECGI added to the temporal filtering causes a large increase in the spurious reentrant activity, making it difficult to detect real reentrant patterns. However, it has been found that maps provided by the ECGI without temporal filtering allow the correct detection of reentrant activity, so narrowband filtering should be applied for intracavitary or surface signal only. Finally, we studied the stability of the markers used to detect dominant regions in ECGI, such as frequency maps or the rotor presence. It has been found that in the presence of alterations in the conditions of the inverse problem, such as electrical or geometrical noise, these markers are significantly more stable than the ECGI signal morphology from which they are extracted. In addition, a new methodology for error reduction in the atrial spatial location based on the curvature of the curve L has been proposed. The results presented in this thesis showed that BSPM and ECGI systems allows to non-invasively locate the presence of high-frequency rotors, responsible for the maintenance of AF. This detection has been proven to be unambiguous and robust, and the physical and technical mechanisms that support this behavior have been studied. These results indicate that both non-invasive systems provide information of great clinical value in the treatment of AF, so their use can be helpful for selecting and planning atrial ablation procedures.La fibrilación auricular (FA) es una de las arritmias cardiacas más frecuentes. Hoy en día se sabe que el proceso fibrilatorio está provocado por la actividad reentrante a alta frecuencia de ciertas regiones auriculares que propagan la actividad fibrilatoria en el resto del tejido auricular, y se ha demostrado que el aislamiento eléctrico de estas regiones dominantes permite detener el proceso fibrilatorio. La localización de las regiones dominantes supone un gran reto en el diagnóstico y tratamiento de la FA. Con el objetivo de poder localizar las fuentes fibrilatorias con anterioridad al procedimiento quirúrgico, se han desarrollado métodos no invasivos como la cartografía eléctrica de superficie (CES) que registra con gran resolución espacial la actividad eléctrica en la superficie del torso o la electrocardiografía por imagen (ECGI) que permite reconstruir la actividad eléctrica en la superficie auricular. Dada la novedad de estos sistemas, existe una falta de conocimiento científico sobre los mecanismos físicos y técnicos que sustentan su funcionamiento. Por lo tanto, el objetivo de esta tesis es aumentar dicho conocimiento, así como estudiar la eficacia de ambas tecnologías para la localización de regiones dominantes en pacientes con FA. En primer lugar, ha visto que los sistemas CES permiten identificar rotores auriculares mediante el reconocimiento de rotores superficiales tras el filtrado en banda estrecha. Además, la posición de los rotores superficiales está relacionada con la localización de dichos rotores, permitiendo la distinción entre rotores de aurícula derecha o izquierda. Por otra parte, se ha visto que los mapas eléctricos superficiales durante FA sufren una gran suavizado espacial por el efecto del volumen conductor del torso, lo que permite que la actividad eléctrica superficial pueda ser estudiada con un número relativamente reducido de electrodos. Concretamente, se ha visto que 12 electrodos uniformemente distribuidos son suficientes para una correcta identificación de frecuencias dominantes, mientras que son necesarios al menos 32 para una correcta identificación de rotores auriculares. Por otra parte, también se ha estudiado el efecto del filtrado en banda estrecha sobre la eficacia de la localización de patrones reentrantes. Así, se ha visto que este procedimiento permite aislar la actividad eléctrica reentrante provocada por el rotor, aumentando la tasa de detección tanto para señal obtenida de manera invasiva como para los mapas superficiales. No obstante, este filtrado temporal sobre la señal de ECGI provoca un gran aumento de la actividad reentrante espúrea que dificulta la detección de patrones reentrantes reales. Sin embargo, los mapas ECGI sin filtrado temporal permiten la detección correcta de la actividad reentrante, por lo el filtrado debería ser aplicado únicamente para señal intracavitaria o superficial. Por último, se ha estudiado la estabilidad de los marcadores utilizados en ECGI para detectar regiones dominantes, como son los mapas de frecuencia o la presencia de rotores. Se ha visto que en presencia de alteraciones en las condiciones del problema inverso, como ruido eléctrico o geométrico, estos marcadores son significativamente más estables que la morfología de la propia señal ECGI. Además, se ha propuesto una nueva metodología para la reducción del error en la localización espacial de la aurícula basado en la curvatura de la curva L. Los resultados presentados en esta tesis revelan que los sistemas de CES y ECGI permiten localizar de manera no invasiva la presencia de rotores de alta frecuencia. Esta detección es univoca y robusta, y se han estudiado los mecanismos físicos y técnicos que sustentan dicho comportamiento. Estos resultados indican que ambos sistemas no invasivos proporcionan información de gran valor clínico en el tratamiento de la FA, por lo que su uso puede ser de gran ayuda para la selección y planificaciLa fibril·lació auricular (FA) és una de les arítmies cardíaques més freqüents. Hui en dia es sabut que el procés fibrilatori està provocat per l'activitat reentrant de certes regions auriculars que propaguen l'activitat fibril·latoria a la resta del teixit auricular, i s'ha demostrat que l'aïllament elèctric d'aquestes regions dominants permet aturar el procés fibrilatori. La localització de les regions dominants suposa un gran repte en el diagnòstic i tractament d'aquesta arítmia. Amb l'objectiu de poder localitzar fonts fibril·latories amb anterioritat al procediment quirúrgic s'han desenvolupat mètodes no invasius com la cartografia elèctrica de superfície (CES) que registra amb gran resolució espacial l'activitat elèctrica en la superfície del tors o l'electrocardiografia per imatge (ECGI) que permet obtenir de manera no invasiva l'activitat elèctrica en la superfície auricular. Donada la relativa novetat d'aquests sistemes, existeix una manca de coneixement científic sobre els mecanismes físics i tècnics que sustenten el seu funcionament. Per tant, l'objectiu d'aquesta tesi és augmentar aquest coneixement, així com estudiar l'eficàcia d'aquestes tecnologies per a la localització de regions dominants en pacients amb FA. En primer lloc, s'ha vist que els sistemes CES permeten identificar rotors auriculars mitjançant el reconeixement de rotors superficials després del filtrat en banda estreta. A més, la posició dels rotors superficials està relacionada amb la localització d'aquests rotors, permetent la distinció entre rotors de aurícula dreta o esquerra. També s'ha vist que els mapes elèctrics superficials durant FA pateixen un gran suavitzat espacial per l'efecte del volum conductor del tors, el que permet que l'activitat elèctrica superficial pugui ser estudiada amb un nombre relativament reduït d'elèctrodes. Concretament, s'ha vist que 12 elèctrodes uniformement distribuïts són suficients per a una correcta identificació de freqüències dominants auriculars, mentre que són necessaris almenys 32 per a una correcta identificació de rotors auriculars. D'altra banda, també s'ha estudiat l'efecte del filtrat en banda estreta sobre l'eficàcia de la localització de patrons reentrants. Així, s'ha vist que aquest procediment permet aïllar l'activitat elèctrica reentrant provocada pel rotor, augmentant la taxa de detecció tant pel senyal obtingut de manera invasiva com per als mapes superficials. No obstant això, aquest filtrat temporal sobre el senyal de ECGI provoca un gran augment de l'activitat reentrant espúria que dificulta la detecció de patrons reentrants reals. A més, els mapes proporcionats per la ECGI sense filtrat temporal permeten la detecció correcta de l'activitat reentrant, per la qual cosa el filtrat hauria de ser aplicat únicament per a senyal intracavitària o superficial. Per últim, s'ha estudiat l'estabilitat dels marcadors utilitzats en ECGI per a detectar regions auriculars dominants, com són els mapes de freqüència o la presència de rotors. S'ha vist que en presència d'alteracions en les condicions del problema invers, com soroll elèctric o geomètric, aquests marcadors són significativament més estables que la morfologia del mateix senyal ECGI. A més, s'ha proposat una nova metodologia per a la reducció de l'error en la localització espacial de l'aurícula basat en la curvatura de la corba L. Els resultats presentats en aquesta tesi revelen que els sistemes de CES i ECGI permeten localitzar de manera no invasiva la presència de rotors d'alta freqüència. Aquesta detecció és unívoca i robusta, i s'han estudiat els mecanismes físics i tècnics que sustenten aquest comportament. Aquests resultats indiquen que els dos sistemes no invasius proporcionen informació de gran valor clínic en el tractament de la FA, pel que el seu ús pot ser de gran ajuda per a la selecció i planificació de procediments d'ablació auricular.Rodrigo Bort, M. (2016). Non-invasive identification of atrial fibrillation drivers [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/75346TESISPremios Extraordinarios de tesis doctorale

Multichannel Analysis of Intracardiac Electrograms - Supporting Diagnosis and Treatment of Cardiac Arrhythmias

Cardiologists diagnose and treat atrial tachycardias using electroanatomical mapping systems. These can be combined with multipolar catheters to record intracardiac electrograms. Within this thesis, various signal processing techniques were implemented and benchmarked to analyze electrograms. They support the physician in diagnosis and treatment of atrial flutter and atrial fibrillation. The developed methods were assessed using simulated data and demonstrated on clinical cases

Mathematical modeling approaches for the diagnosis and treatment of reentrant atrial tachyarrhythmias

[EN] Atrial tachyarrhythmias present a high prevalence in the developed world, and several studies predict that in the coming decades it will be increased. Micro or macro-reentrant mechanisms of the electrical wavefronts that govern the mechanical behavior of the heart are one of the main responsibles for the maintenance of these arrhythmias. Atrial flutter is maintained by a macro-reentry around an anatomical or functional obstacle located in the atria. In the case of atrial fibrillation, the hypothesis which describes high frequency rotors as dominant sources of the fibrillation and responsible for the maintenance of the arrhythmia, has been gaining relevance in the last years. However, the therapies that target high frequency sources have a limited efficacy with current techniques. Radiofrequency ablation allows the destruction of parts of the cardiac tissue resulting in the interruption of the reentrant circuit in case of macro-reentries or the isolation of micro-reentrant circuits. The non-invasive location of reentrant circuits would increment the efficacy of these therapies and would shorten surgery interventions. In parallel, pharmacological therapies modify ionic expressions associated to the excitability and electrical refractoriness of the cardiac tissue with the objective of hindering the maintenance of reentrant behaviors. These therapies require a deep knowledge of the ionic mechanisms underlying the reentrant behavior and its properties in order to be effective. The research in these mechanisms allows the evaluation of new targets for the treatment and thus may improve the efficacy in atrial fibrillation termination. In this thesis, mathematical modeling is used to go forward in the minimization of the limitations associated to these treatments. Body surface potential mapping has been evaluated, both clinically and by means of mathematical simulations for the diagnosis and location of macro-reentrant circuits. The analysis of phase maps obtained from multiple lead electrocardiographic recordings distributed in the whole torso allowed the discrimination between different reentrant circuits. It is the reason why this technique is presented as a tool for the non-invasive location of macro and micro-reentrant circuits. A population of mathematical models designed in this thesis based on the action potentials recordings of atrial cardiomyocites from 149 patients, allowed the evaluation of the ionic mechanisms defining the properties of reentrant behaviors. This study has allowed us defining the blockade of ICaL as a target for the pharmacological treatment. The blockade of this current is associated with the increase of the movement in the core of the rotor which easies the collision of the rotor with other wavefronts or anatomical obstacles promoting the extinction of the reentry. The variability observed between patients modeled in our population has allowed showing and explaining the mechanisms promoting divergent results of a single treatment. This is why the introduction of populations of models will allow the prevention of side effects associated to inter-subject variability and to go forward in the development of individualized therapies. These works are built through a simulation platform of cardiac electrophysiology based in Graphic Processing Units (GPUs) and developed in this thesis. The platform allows the simulation of cellular models, tissues and organs with a realistic geometry and shows features comparable to that of the platforms used by the most relevant electrophysiology research groups at the moment.[ES] Las taquiarritmias auriculares tienen una alta prevalencia en el mundo desarrollado, además diversos estudios poblacionales indican que en las próximas décadas ésta se verá incrementada. Los mecanismos de micro o macro-reentrada de los frentes de onda eléctricos que rigen el comportamiento mecánico del corazón, se presentan como una de las principales causas del mantenimiento de estas arritmias. El flutter auricular es mantenido por un macro-reentrada alrededor de un obstáculo anatómico o funcional en las aurículas, mientras que en el caso de la fibrilación auricular la hipótesis que define a los rotores de alta frecuencia como elementos dominantes y responsables del mantenimiento de la arritmia se ha ido imponiendo al resto en los últimos años. Sin embargo, las terapias que tienen como objetivo finalizar o aislar estas reentradas tienen todavía una eficacia limitada. La ablación por radiofrecuencia permite eliminar zonas del tejido cardiaco resultando en la interrupción del circuito de reentrada en el caso de macro-reentradas o el aislamiento de comportamientos micro-reentrantes. La localización no invasiva de los circuitos reentrantes incrementaría la eficacia de estas terapias y reduciría la duración de las intervenciones quirúrgicas. Por otro lado, las terapias farmacológicas alteran las expresiones iónicas asociadas a la excitabilidad y la refractoriedad del tejido con el fin de dificultar el mantenimiento de comportamientos reentrantes. Este tipo de terapias exigen incrementar el conocimiento de los mecanismos subyacentes que explican el proceso de reentrada y sus propiedades, la investigación de estos mecanismos permite definir las dianas terapéuticas que mejoran la eficacia en la extinción de estos comportamientos. En esta tesis el modelado matemático se utiliza para dar un paso importante en la minimización de las limitaciones asociadas a estos tratamientos. La cartografía eléctrica de superficie ha sido testada, clínicamente y con simulaciones matemática,s como técnica de diagnóstico y localización de circuitos macro-reentrantes. El análisis de mapas de fase obtenidos a partir de los registros multicanal de derivaciones electrocardiográficas distribuidas en la superficie del torso permite diferenciar distintos circuitos de reentrada. Es por ello que esta técnica de registro y análisis se presenta como una herramienta para la localización no invasiva de circuitos macro y micro-reentrantes. Una población de modelos matemáticos, diseñada en esta tesis a partir de los registros de los potenciales de acción de 149 pacientes, ha permitido evaluar los mecanismos iónicos que definen las propiedades asociadas a los procesos de reentrada. Esto ha permitido apuntar al bloqueo de la corriente ICaL como diana terapéutica. Ésta se asocia al incremento del movimiento del núcleo que facilita el impacto del rotor con otros frentes de onda u obstáculos extinguiéndose así el comportamiento reentrante. La variabilidad entre pacientes reflejada en la población de modelos ha permitido además mostrar los mecanismos por los cuales un mismo tratamiento puede mostrar efectos divergentes, así el uso de poblaciones de modelos matemáticos permitirá prevenir efectos secundarios asociados a la variabilidad entre pacientes y profundizar en el desarrollo de terapias individualizadas. Estos trabajos se cimientan sobre una plataforma de simulación de electrofisiología cardiaca de basado en Unidades de Procesado Gráfico (GPUs) y desarrollada en esta tesis. La plataforma permite la simulación de modelos celulares cardiacos así como de tejidos u órganos con geometría realista, mostrando unas prestaciones comparables con las de las utilizadas por los grupos de investigación más potentes en el campo de la electrofisiología.[CA] Les taquiarítmies auriculars tenen una alta prevalença en el món desenvolupat, a més diversos estudis poblacionals indiquen que en les pròximes dècades aquesta es veurà incrementada. Els mecanismes de micro o macro-reentrada dels fronts d'ona elèctrics que regeixen el comportament mecànic del cor, es presenten com una de les principals causes del manteniment d'aquestes arítmies. El flutter auricular és mantingut per una macro-reentrada al voltant d'un obstacle anatòmic o funcional en les aurícules, mentre que en el cas de la fibril·lació auricular la hipòtesi que defineix als rotors d'alta freqüència com a elements dominants i responsables del manteniment de l'arítmia s'ha anat imposant a la resta en els últims anys. No obstant això, les teràpies que tenen com a objectiu finalitzar o aïllar aquestes reentrades tenen encara una eficàcia limitada. L'ablació per radiofreqüència permet eliminar zones del teixit cardíac resultant en la interrupció del circuit de reentrada en el cas de macro-reentrades o l'aïllament de comportaments micro-reentrants. La localització no invasiva dels circuits reentrants incrementaria l'eficàcia d'aquestes teràpies i reduiria la durada de les intervencions quirúrgiques. D'altra banda, les teràpies farmacològiques alteren les expressions iòniques associades a la excitabilitat i la refractaritat del teixit amb la finalitat de dificultar el manteniment de comportaments reentrants. Aquest tipus de teràpies exigeixen incrementar el coneixement dels mecanismes subjacents que expliquen el procés de reentrada i les seues propietats, la recerca d'aquests mecanismes permet definir les dianes terapèutiques que milloren l'eficàcia en l'extinció d'aquests comportaments. En aquesta tesi el modelatge matemàtic s'utilitza per a fer un pas important en la minimització de les limitacions associades a aquests tractaments. La cartografia elèctrica de superfície ha sigut testada, clínicament i amb simulacions matemàtiques com a tècnica de diagnòstic i localització de circuits macro-reentrants. L'anàlisi de mapes de fase obtinguts a partir dels registres multicanal de derivacions electrocardiogràfiques distribuïdes en la superfície del tors permet diferenciar diferents circuits de reentrada. És per açò que aquesta tècnica de registre i anàlisi es presenta com una eina per a la localització no invasiva de circuits macro i micro-reentrants. Una població de models matemàtics, dissenyada en aquesta tesi a partir dels registres dels potencials d'acció de 149 pacients, ha permès avaluar els mecanismes iònics que defineixen les propietats associades als processos de reentrada. Açò ha permès apuntar al bloqueig del corrent ICaL com a diana terapèutica. Aquesta s'associa a l'increment del moviment del nucli que facilita l'impacte del rotor amb altres fronts d'ona o obstacles extingint-se així el comportament reentrant. La variabilitat entre pacients reflectida en la població de models ha permès a més mostrar els mecanismes pels quals un mateix tractament pot mostrar efectes divergents, així l'ús de poblacions de models matemàtics permetrà prevenir efectes secundaris associats a la variabilitat entre pacients i aprofundir en el desenvolupament de teràpies individualitzades. Aquests treballs es fonamenten sobre una plataforma de simulació de electrofisiologia cardíaca basat en Unitats de Processament Gràfic (GPUs) i desenvolupada en aquesta tesi. La plataforma permet la simulació de models cel·lulars cardíacs així com de teixits o òrgans amb geometria realista, mostrant unes prestacions comparables amb les de les utilitzades per els grups de recerca més importants en aquesta área.Liberos Mascarell, A. (2016). Mathematical modeling approaches for the diagnosis and treatment of reentrant atrial tachyarrhythmias [Tesis doctoral no publicada]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/62166TESI

Atrial Fibrillation and Sudden Cardiac Death in Obesity: An Investigation of the Arrhythmogenicity of Epicardial Fat

Atrial fibrillation and sudden cardiac death are two burgeoning cardiac disorders caused by arrhythmic events in the heart. Patients with atrial fibrillation are at an increased risk of severe cardiovascular complications, hospitalisation, thromboembolic events, clinical morbidity, and mortality. Premature death resulting from sudden cardiac death is a significant cause of cardiovascular mortality, often occurring in patients without apparent high-risk conditions and with normal heart functions. The emergence of obesity epidemic in the community is implicated in the rising burdens of atrial fibrillation and sudden cardiac death, but this has not been well characterised. More recently, the ectopic cardiac fat depot “epicardial adipose tissue” is postulated to mediate the pro-arrhythmic sequalae of obesity. In this thesis, investigations were undertaken to characterise these relations in a meta-analysis; and to evaluate the cardiac electrophysiological and structural substrates due to epicardial fat in ovine sheep models of chronic weight gain and weight fluctuations. In chapter 2, a comprehensive systematic review of the literature and a meta-analysis were conducted to define the association of the fibrotic biomarker galectin-3 and atrial fibrillation. The findings demonstrated significant associations of high serum galectin-3 and risk and severity of atrial fibrillation. In chapter 3, a comprehensive systematic review of the literature and a meta-analysis were conducted to define the clinical associations of epicardial fat and atrial fibrillation, arrhythmia progression, recurrent atrial fibrillation following curative catheter ablation, and post-operative atrial fibrillation after cardiac surgery. The findings demonstrated significant associations of increased expansions of total cardiac and peri-atrial epicardial adipose tissue with greater risk of atrial fibrillation; severity of atrial fibrillation; atrial fibrillation recurrence post-ablation; and de novo incidence after cardiac surgery. Next, the underlying mechanisms were explored in chronic ovine models and presented in chapters 4 & 5. The results demonstrated that obesity induces expansion of epicardial fat and fibro-fatty replacement of atrial myocytes and deterioration of myocyte contractile apparatus, which may drive impairments of atrial electrical properties. Despite having comparable epicardial fat quantity with reference controls, weight fluctuation, induced similar abnormalities, albeit less severe, with stable obesity, thus highlighting an explanation for the increased atrial arrhythmias risks often seen with periodic fluxes in weight. Chapter 6 reports findings from a systematic review and meta-analysis undertaken to define the association between obesity and sudden cardiac death. The pooled analyses involving over 1.4 million patients demonstrated that, after correcting for traditional high-risk risk factors: underweight body mass index (<18.5 kg.m-2) associates with an increased risk of sudden cardiac death; overweight shows no significant association with sudden cardiac death; obesity (BMI: ≥30 kg.m-2) predicts an exaggerated risk for sudden cardiac death. Similarly, unit increment in body mass index was shown to demonstrate a greater risk for sudden cardiac death, further implicating the role of increased adiposity in the risk of sudden cardiac death. In chapter 7, the molecular and structural substrates for ventricular arrhythmias that lead to sudden cardiac death in a model of chronic obesity are presented. Obesity demonstrated two-and-half-fold expanded ventricular epicardial fat depot with a consequent extensive and severe fat cell infiltrations; significant reduction in ventricular desmosomal cadherin desmoglein-2, which demonstrated significant negative correlation with the degree of fatty infiltration; and induction of diffuse ventricular interstitial fibrosis. The findings further demonstrated that obesity results in significant abnormal modulation of fibrotic pathways, including an alternative component of the central transforming growth factor-beta 1 pathway, angiotensin II, endothelin and aldosterone signalling pathways. The observations of epicardial fat expansion and subsequent fibro-fatty infiltrations are particularly noteworthy. Epicardial fat adds an important extra layer to the stratification of patients at risk of atrial fibrillation and sudden cardiac death. Fibro-fatty infiltrates alone are sufficient to induce re-entrant tachyarrhythmias, leading to atrial fibrillation and sudden cardiac death. Clinical assessment of fibro-fatty infiltrates could help improve sudden cardiac death risk profiling of patients in the low-risk communities, who paradoxically have high absolute mortality rates. More importantly, the fibro-fatty deposits could form a key element in substrate mapping as a guide for ablation of lethal arrhythmias.Thesis (Ph.D.) -- University of Adelaide,Adelaide Medical School, 201

Electrophysiological Role of Voltage-gated Sodium Channel B2 Subunits in the Heart.

Voltage-gated sodium channels (VGSCs) are critical for impulse initiation and propagation in excitable cells, including nerve and muscle. The ion-conducting VGSC α subunits are modulated by two β subunits that do not form the pore but play essential roles in electrical signal transduction. VGSC β subunits signal through multiple pathways on multiple time scales in vivo and are essential for life. In addition to regulating sodium current, β subunits associate with potassium channels and play non-conducting roles as cell adhesion molecules (CAMs) that participate in cell-cell coupling and macromolecular complex formation. Mutations in genes encoding VGSC β subunits disrupt both sodium and potassium channel complexes as well as cell-cell communication, leading to heart and brain diseases that can be catastrophic. In my PhD thesis work, I particularly focused on Scn2b, which encodes β2. Mutations in SCN2B have been associated with atrial fibrillation and Brugada syndrome. Thus, β2 may play critical roles in cardiac electrical activity in vivo. To understand the pathophysiological roles of β2 in the heart. I investigated the cardiac phenotype of Scn2b null mice. I observed loss of sodium current in ventricular myocytes, likely at the intercalated discs, leading to conduction slowing in the right ventricular outflow tract (RVOT) region. Functional re-entry, resulting from the interplay between slowed conduction, prolonged repolarization, and increased incidence of premature ventricular complexes (PVCs), was found to underlie the mechanism of spontaneous polymorphic ventricular tachycardia. The cardiac conduction system was intact in Scn2b null hearts, with a slowed heart rate, likely due to altered autonomic control. Finally, Scn2b null atria were more susceptible to atrial fibrillation due to increased levels of fibrosis and higher repolarization dispersion than wild type littermates. In conclusion, genetic deletion of Scn2b in mice produces an arrhythmogenic phenotype similar to Brugada syndrome with increased susceptibility to atrial arrhythmia. This study provides insight into the role of β2 in maintaining normal cardiac electrical activity, introduces a murine model to understand the mechanism of human Brugada syndrome, and provides a novel understanding of the connection between Brugada syndrome and atrial fibrillation in patients who carry sodium channel mutations.PhDPharmacologyUniversity of Michigan, Horace H. Rackham School of Graduate Studieshttp://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/116738/1/baoyy_1.pd

Big data analysis of cyclic alternating pattern during sleep using deep learning

Sleep scoring has been of great interest since the invention of the polysomnography method, which enabled the recording of physiological signals overnight. With the surge in wearable devices in recent years, the topic of what is high-quality sleep, how can it be determined and how can it be achieved attracted increasing interest. In the last two decades, cyclic alternating pattern (CAP) was introduced as a scoring alternative to traditional sleep staging. CAP is known as a synonym for sleep microstructure and describes sleep instability. Manual CAP scoring performed by sleep experts is a very exhausting and time-consuming task. Hence, an automatic method would facilitate the processing of sleep data and provide a valuable tool to enhance the understanding of the role of CAP. This thesis aims to expand the knowledge about CAP by developing a high-performance automated CAP scoring system that can reliably detect and classify CAP events in sleep recordings. The automated system is equipped with state-of-the-art signal processing methods and exploits the dynamic, temporal information in brain activity using deep learning. The automated scoring system is validated using large community-based cohort studies and comparing the output to verified values in the literature. Our findings present novel clinical results on the relationship between CAP and age, gender, subjective sleep quality, and sleep disorders demonstrating that automated CAP analysis of large population based studies can lead to new findings on CAP and its subcomponents. Next, we study the relationship between CAP and behavioural, cognitive, and quality-of-life measures and the effect of adenotonsillectomy on CAP in children with obstructive sleep apnoea as the link between CAP and cognitive functioning in children is largely unknown. Finally, we investigate cortical-cardiovascular interactions during CAP to gain novel insights into the causal relationships between cortical and cardiovascular activity that are underpinning the microstructure of sleep. In summary, the research outcomes in this thesis outline the importance of a fully automated end-to-end CAP scoring solution for future studies on sleep microstructure. Furthermore, we present novel critical information for a better understanding of CAP and obtain first evidence on physiological network dynamics between the central nervous system and the cardiovascular system during CAP.Thesis (Ph.D.) -- University of Adelaide, School of Electrical and Electronic Engineering, 202