Machine Learning approach for TWA detection relying on ensemble data design

Background and objective: T-wave alternans (TWA) is a fluctuation of the ST–T complex of the surface electrocardiogram (ECG) on an every–other–beat basis. It has been shown to be clinically helpful for sudden cardiac death stratification, though the lack of a gold standard to benchmark detection methods limits its application and impairs the development of alternative techniques. In this work, a novel approach based on machine learning for TWA detection is proposed. Additionally, a complete experimental setup is presented for TWA detection methods benchmarking. Methods: The proposed experimental setup is based on the use of open-source databases to enable experiment replication and the use of real ECG signals with added TWA episodes. Also, intra-patient overfitting and class imbalance have been carefully avoided. The Spectral Method (SM), the Modified Moving Average Method (MMA), and the Time Domain Method (TM) are used to obtain input features to the Machine Learning (ML) algorithms, namely, K Nearest Neighbor, Decision Trees, Random Forest, Support Vector Machine and Multi-Layer Perceptron. Results: There were not found large differences in the performance of the different ML algorithms. Decision Trees showed the best overall performance (accuracy 0.88 ± 0.04, precision 0.89 ± 0.05, Recall 0.90± 0.05, F1 score 0.89± 0.03). Compared to the SM (accuracy 0.79, precision 0.93, Recall 0.64, F1 score 0.76) there was an improvement in every metric except for the precision. Conclusions: In this work, a realistic database to test the presence of TWA using ML algorithms was assembled. The ML algorithms overall outperformed the SM used as a gold standard. Learning from data to identify alternans elicits a substantial detection growth at the expense of a small increment of the false alarm.Universidad de Alcal

Arrhythmic risk prediction based on the analysis of ventricular repolarization markers from surface ECG

La dependencia de la duración del potencial de acción (APD, del inglés "Action Potential Duration") con el ritmo cardiaco (HR, del inglés "Heart Rate"), también conocida como cinética de restitución, es crítica a la hora de generar inestabilidades eléctricas en el corazón y proporciona información relevante en la estratificación del riesgo a sufrir arritmias ventriculares. La curva dinámica de restitución del APD (APDR, del inglés "APD restitution") cuantifica la relación entre el APD y el intervalo RR (inverso de HR) en condiciones estacionarias. Heterogeneidades en el ventrículo dan lugar a propiedades de la restitución no uniformes, haciendo que las curvas APDR presenten variaciones espaciales. La dispersión es una medida de dicha variación espacial. Recientemente se propuso en la literatura un índice derivado del electrocardiograma (ECG), Δα, que cuantifica la dispersión en las pendientes de las curvas dinámicas de APDR mediante la caracterización de la relación entre los intervalos del pico al final de la onda T (Tpe) y RR bajo condiciones estacionarias diferentes. En este Trabajo Fin de Máster (TFM) se ha desarrollado un método automático para obtener y evaluar, a partir de registros ambulatorios, Δα, como predictor independiente de muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death") en pacientes con fallo cardiaco crónico (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure"). Pacientes con CHF sintomático formaron parte del estudio "MUSIC" (MUerte Súbita en Insuficiencia Cardiaca). La base de datos contenía los registros Holter de 609 pacientes (48 víctimas de SCD, 64 de otras causas cardiacas, 25 de causas no cardiacas y 472 supervivientes) con ritmo sinusal. El preprocesado de las señales ECG realizado en este TFM consistió en un filtrado paso bajo a 40 Hz, interpolación de splines cúbicos y un detector de latidos ectópicos. Se aplicó una técnica de delineación "uniderivacional más reglas a posteriori" para seleccionar las muestras pertenecientes a la onda T y realizar un análisis de componentes principales. A continuación, se delineó la primera componente principal mediante una técnica uniderivacional y, a partir de las marcas de delineación, se obtuvieron las series de los intervalos RR y Tpe. Posteriormente, se interpolaron a una frecuencia de muestreo fs = 1 Hz. Como cada valor de la curva APDR está medido a un valor específico de RR, el índice de ECG Δα debería calcularse usando segmentos de ECG de ritmos cardiacos estables. Dichos segmentos son difíciles de conseguir en la práctica clínica y por lo tanto se modeló la dependencia del intervalo Tpe con una historia de intervalos previos de RR y se compensó por el retardo de memoria de Tpe. La relación entre Tpe y RR se caracterizó en los registros completos de ECG. Un umbral fijado en Δα>0.046 discriminó los pacientes en alto y bajo riesgo a sufrir SCD (p-valor = 0.003). El tiempo hasta el evento (SCD) fue aproximadamente el doble en los pacientes con Δα0.046 (p-valor = 0.001). Al combinar Δα con el índice de media de alternancias de onda T se mejoró la estratificación del riesgo a sufrir SCD (p-valor<0.001). Este estudio demuestra que la dispersión en APDR, cuantificada a partir de registros ECG Holter, es un predictor de SCD fuerte e independiente en pacientes con CHF. Estos resultados apoyan la hipótesis de que una dispersión de APDR elevada refleja un funcionamiento cardiaco anormal, con predisposición a sufrir SCD

Comparative Evaluation of Methodologies for T-wave Alternans Mapping in Electrograms.

Electrograms (EGM) recorded from the surface of the myocardium are becoming more and more accessible. T-wave alternans (TWA) is associated with increased vulnerability to ventricular tachycardia/fibrillation and it occurs before the onset of ventricular arrhythmias. Thus, accurate methodologies for time-varying alternans estimation/detection in EGM are needed. In this paper, we perform a simulation study based on epicardial EGM recorded in vivo in humans to compare the accuracy of four methodologies: the spectral method (SM), modified moving average method (MMA), laplacian likelihood ratio method (LLR) and a novel method based on time-frequency distributions (TFD). A variety of effects are considered, which include the presence of wide band noise, respiration and impulse artifacts. We found that (a) EGM-TWA can be detected accurately when the standard deviation of wide band noise is equal or smaller than 10 times the magnitude of EGM-TWA. (b) Respiration can be critical for EGM-TWA analysis, even at typical respiratory rates. (c) Impulse noise strongly reduces the accuracy of all methods, except LLR. (d) If depolarization time is used as a fiducial point, the localization of the T-wave is not critical for the accuracy of EGMTWA detection. (e) According to this study, all methodologies provided accurate EGM-TWA detection/quantification in ideal conditions, while LLR was the most robust, providing better detection-rates in noisy conditions. Application on epicardial mapping of the in-vivo human heart shows that EGM-TWA has heterogeneous spatio-temporal distribution

Morphological Variability Analysis of Physiologic Waveform for Prediction and Detection of Diseases

For many years it has been known that variability of the morphology of high-resolution (∼30-1000 Hz) physiological time series data provides additional prognostic value over lower resolution (≤ 1Hz) derived averages such as heart rate (HR), breathing rate (BR) and blood pressure (BP). However, the field has remained rather ad hoc, based on hand-crafted features. Using a model-based approach we explore the nature of these features and their sensitivity to variabilities introduced by changes in both the sampling period (HR) and observational reference frame (through breathing). HR and BR are determined as having a statistically significant confounding effect on the morphological variability (MV) evaluated in high-resolution physiological time series data, thus an important gap is identified in previous studies that ignored the effects of HR and BR when measuring MV. We build a best-in-class open-source toolbox for exploring MV that accounts for the confounding factors of HR and BR. We demonstrate the toolbox’s utility in three domains on three different signals: arterial BP in sepsis; photoplethysmogram in coarctation of the aorta; and electrocardiogram (ECG) in post-traumatic stress disorder (PTSD). In each of the three case studies, incorporating features that capture MV while controlling for BR and/or HR improved disease classification performance compared to previously established methods that used features from lower resolution time series data. Using the PTSD example, we then introduce a deep learning approach that significantly improves our ability to identify the effects of PTSD on ECG morphology. In particular, we show that pre-training the algorithm on a database of over 70,000 ECGs containing a set of 25 rhythms, allowed us to boost performance from an area under the receiver operating characteristic curve (AUROC) of 0.61 to 0.85. This novel approach to identifying morphology indicates that there is much more to morphological variability during stressful PTSD-related events than the simple periodic modulation of the T-wave amplitude. This research indicates that future work should focus on identifying the etiology of the dynamic features in the ECG that provided such a large boost in performance, since this may reveal novel underlying mechanisms of the influence of PTSD on the myocardium.Ph.D

Prediction of Cardiac Death Risk by Analysis of Ventricular Repolarization Restitution from the Electrocardiogram Signal

Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la mayor causa de muertes en todo el mundo, y se espera que el número de casos crezca progresivamente en los próximos años con el envejecimiento de la población. Por ello, se necesitan marcadores no invasivos con alta capacidad de predicción de muerte para reducir la incidencia de estos eventos fatales.La insuficiencia cardiaca crónica (CHF, del inglés "Chronic Heart Failure") describe la condición por la cual el corazón no es capaz de bombear suficiente sangre para alcanzar las demandas del cuerpo. Se ha demostrado que los pacientes con CHF pueden experimentar un empeoramiento progresivo de los síntomas, pudiendo llegar a producirse la muerte por fallo de bomba (PFD, del inglés "Pump Failure Death"), o sufrireventos arrítmicos malignos que lleven a la muerte súbita cardiaca (SCD, del inglés "Sudden Cardiac Death"). Uno de los factores electro-fisiológicos con mayor influencia en la generación de arritmias malignas es el aumento de la dispersión de la repolarización, o la variación espacio-temporal en los tiempos de repolarización. También se ha demostrado que la respuesta de esta dispersión a variaciones en el ritmo cardiaco, es decir, la dispersión de la restitución de la repolarización, está relacionada con mayor riesgo arrítmico y de SCD. Por otro lado, el empeoramiento de CHF se manifiesta con una reducción de la respuesta de los ventrículos a la estimulación autonómica, y con un balance simpato-vagal anormal. Con la llegada de los defibriladores cardioversores implantables (ICDs, del inglés "Implantable Cardioverter Defibrillators"), y de la terapia de resincronización cardiaca (CRT, del inglés "Cardiac Resynchronization Therapy"), los dos dispositivos más popularmente usados en la práctica clínica para prevenir SCD y PFD, respectivamente, la estratificación de riesgo se ha vuelto muy relevante. Específicamente, ser capaces de predecir el evento potencial que un paciente con CHF podría sufrir (SCD, PFD u otras causas) es de gran importancia. La señal de electrocardiograma (ECG) es un método barato y no invasivo que contiene información importante acerca de la actividad eléctrica del corazón.El objetivo principal de esta tesis es desarrollar marcadores de riesgo derivados del ECG que caractericen la restitución de la repolarización ventricular para mejorar la predicción de SCD y PFD en pacientes con CHF. Para ello, se han utilizado, por un lado, índices basados en intervalos temporales, como los intervalos QT y Tpe, ya que las dinámicas de estos intervalos están asociadas con la restitución de la repolarización, y con su dispersión, respectivamente, y, por el otro lado, índices basados en la morfología de la onda T. Para utilizar la información de la morfología, se ha desarrollado una metodología innovadora que permite la comparación de dos formas diferentes, y la cuantificación de sus diferencias.En el capítulo 2 se desarrolló un algoritmo completamente automático para estimar la pendiente y la curvatura de las dinámicas de los intervalos QT y Tpe a partir de registros ECG Holter de 24 horas de 651 pacientes con CHF. A continuación, se estudió la modulación del patrón circadiano de las estimaciones propuestas, y se evaluó su valor predictivo de SCD y PFD. Finalmente, se estudió la capacidad de clasificación del marcador analizado con mayor valor predictivo, individualmente y en combinación con otros dos marcadores de riesgo de ECG previamente propuestos, que reflejan mecanismos electro-fisiológicos y autonómicos. Los resultados demostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización, cuantificada a partir de la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe, tiene valor predictivo de SCD y de PFD, con pendientes altas indicativas de sustrato arrímico predisponiendo a SCD y pendientes planas indicativas de fatiga mecánica del corazón predisponiendo a PFD. Sin embargo, la pendiente de la restitución de la repolarización, cuantificada como la pendiente de la relación QT/RR, así como los parámetros de curvatura de las dos relaciones, no mostraron asociación con ningún tipo de muerte cardiaca. El patrón circadiano moduló estos parámetros, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación probaron que la combinación de los marcadores de riesgo derivados del ECG que reflejan información complementaria mejora la discriminación entre SCD, PFD y otros pacientes. Nuestros resultados sugieren que la pendiente de la dinámica del intervalo Tpe podría incluirse en la práctica clínica como herramienta para estratificar pacientes de acuerdo a su riesgo de sufrir SCD o PFD y, por lo tanto, aumentar el beneficio del tratamiento con ICDs o CRT.Considerando estos resultados, postulamos a continuación que la morfología de la onda T contiene información adicional, no tenida en cuenta al usar únicamente índices basados en intervalos temporales. Por lo tanto, en el capítulo 3 desarrollamos una metodología para comparar la morfología de dos ondas T, y propusimos y evaluamos la capacidad de nuevos marcadores derivados del ECG para cuantificar variaciones en la morfología de la onda T. Primero, comparamos la capacidad de eliminar la variabilidad en el dominio temporal de dos algoritmos, "Dynamic Time Warping" (DTW) y "Square-root Slope Function" (SRSF). Luego, se propusieron índices morfológicos y se evaluó su robustez ante la presencia de ruido aditivo con señales generadas sintéticamente. A continuación, se utilizó un modelo electrofisiológico cardiaco para investigarla relación entre los índices de variabilidad morfológica de onda T y los cambios morfológicos a nivel celular. Finalmente, se cuantificaron las variaciones en la morfología de la onda T producidas por una prueba de tabla basculante en registros de ECG con los marcadores propuestos y se estudió su correlación con el ritmo cardiaco y otros marcadores tradicionales. Nuestros resultados mostraron que SRSF fue capaz de separarlas variaciones en el tiempo y en la amplitud de la onda T. Además, los marcadores propuestos de variabilidad morfológica probaron ser robustos frente a ruido aditivo Laplaciano y demostraron reflejar variaciones en la dispersión de la repolarización a nivel celular en simulación y en registros de ECG reales. En conclusión, los índices propuestos que cuantifican variaciones morfológicas de la onda T han demostrado un gran potential para ser usados como predictores de riesgo arrítmico.En el capítulo 4, se exploró la restitución de la repolarización ventricular usando los índices de variabilidad morfológica presentados en el capítulo 3. Bajo la hipótesis de que la morfología de la onda T refleja la dispersión de la repolarización, hipotetizamos que la restitución de la morfología de la onda T reflejaría la dispersión de la restitución de la repolarización. Por lo tanto, calculamos la pendiente de la restituciónde la morfología de la onda T y evaluamos su valor predictivo de SCD y PFD. También estudiamos, como en el capítulo 2, la modulación del patrón circadiano y la capacidad de clasificación. Los resultados mostraron que la dispersión de la restitución de la repolarización cuantificada a través de la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T, estaba asociada específicamente con SCD, sin ninguna relación con PFD. El patrón circadiano también moduló la restitución de la morfología de la onda T, con valores significativamente mayores durante el día que durante la noche. Finalmente, los resultados de clasificación también mejoraron al utilizar una combinación de marcadores de riesgo derivados del ECG. En conclusión, la pendiente de la restitución de la morfología de la onda T podría usarse en la práctica clínica como herramienta para definir una población de alto riesgo de SCD que podría beneficiarse de implantación con ICDs.Finalmente, aunque lo deseable es encontrar un índice individual con alto valor predictivo, los eventos de SCD y PFD son el resultado de una múltiple cadena de mecanismos. Por lo tanto, la predicción podría mejorarse todavía más si se usara un marcador que integrara varios factores de riesgo. En el capítulo 5 se propusieron modelos clínicos, basados en el ECG y otros combinando ambos tipos de variables, para predecir específicamente riesgo de SCD y de PFD. Además, se comparó su valor predictivo. Los modelos clínicos, basados en ECG y combinado demostraron mejorar la predicción de SCD y de PFD, comparado con los marcadores individuales. Para SCD, la combinación de variables clínicas y derivadas del ECG mejoró sustancialmente la predicción de riesgo, comparado con el uso de uno de los dos tipos de variables. Sinembargo, la predicción de riesgo de PFD demostró ser óptima al utilizar el modelo derivado del ECG, ya que la combinación con variables clínicas no añadió ninguna información predictiva de PFD. Nuestros resultados confirman la necesidad de utilizar un índice multi-factorial, que incluya información de mecanismos complementarios, para optimizar la estratificación de riesgo de SCD y de PFD.En conclusión, en esta tesis se han propuesto dos índices derivados del ECG, que reflejan dispersión de la restitución de la repolarización, y se ha demostrado su valor predictivo de SCD y PFD. Cada índice explota información diferente de la onda T, uno utiliza el intervalo Tpe y el otro utiliza la morfología completa de la onda T. Para la cuantificación de las diferencias en la morfología de la onda T, se ha desarrollado una metodología robusta que se basa en la re-parametrización en el tiempo.<br /

Ischemia detection from morphological QRS angles changes

In this paper, an ischemia detector is presented based on the analysis of QRS-derived angles. The detector has been developed by modeling ischemic effects on the QRS angles as a gradual change with a certain transition time and assuming a Laplacian additive modeling error contaminating the angle series. Both standard and non-standard leads were used for analysis. Non- standard leads were obtained by applying the PCA technique over specific lead subsets to represent different potential locations of the ischemic zone. The performance of the proposed detector was tested over a population of 79 patients undergoing percutaneous coronary intervention in one of the major coronary arteries (LAD (n = 25), RCA (n = 16) and LCX (n = 38)). The best detection performance, obtained for standard ECG leads, was achieved in the LAD group with values of sensitivity and specificity of Se = 90.9%, Sp = 95.4%, followed by the RCA group with Se = 88.9%, Sp = 94.4 and the LCX group with Se = 86.1%, Sp = 94.4%, notably outperforming detection based on the ST series in all cases, with the same detector structure. The timing of the detected ischemic events ranged from 30 s up to 150 s (mean = 66.8 s) following the start of occlusion. We conclude that changes in the QRS angles can be used to detect acute myocardial ischemi

The Prognostic Power of the Clinical Exercise Test

Sydän- ja verisuonitauteihin kuolee vuosittain yli 20 000 suomalaista. Tämän vuoksi yhdeksi kansanterveyden suurista haasteista on viime vuosina noussut näiden potilaiden riittävän aikainen tunnistaminen, jotta riittävät hoito- ja tutkimustoimenpiteet saadaan kohdistettua suuren riskin potilaisiin. Kliinistä rasituskoetta ja sen aikaisia ST-segmentin muutoksia EKG:ssä käytetään yleisesti sepelvaltimotaudin diagnostiikassa. Diagnostiikan lisäksi kliinistä rasituskoetta voidaan käyttää myös arvioitaessa potilaan ennustetta sekä sydäntapahtumien riskiä tulevaisuudessa. Aiemmissa tutkimuksissa on todettu, että ST-segmentin muutosten lisäksi kliininen rasituskoe tarjoaa useita muita muuttujia riskinarviointiin. Osana Finnish Cardiovascular Study (FINCAVAS) -tutkimusta väitöskirjatutkimuksessani tutkittiin sekä yksittäisten rasituskokeen aikaisten muuttujien, että eri muuttujien yhdistelmien merkitystä arvioitaessa potilaan ennustetta. FINCAVAS-tutkimusaineisto sisältää kliinisen rasituskokeen aikaiset tiedot 4568 (1765 naista) potilaalta, jotka tulivat vuosien 2001 ja 2008 välisenä aikana kliiniseen rasituskokeeseen Tampereen Yliopistolliseen Sairaalaan ja olivat halukkaita osallistumaan tutkimukseen. Potilaiden seuranta-aika oli keskimäärin 55 kuukautta, jonka aikana kuoli 321 potilasta. Kuolemista 138 oli sydän- ja verisuoniperäisiä, joista edelleen 63 oli sydänäkkikuolemaa. Pienempiä aineistoja otettiin analysoitavaksi lyhyempien seuranta-aikojen jälkeen. Rasituskokeen aikaisen ekg:n lisäksi syke ja verenpaine mitattiin säännöllisesti koko kokeen ajan. Ekg:stä määritettiin sydämen sykevaihtelu (heart rate variability, HRV), T-aallon vuorottelu (T-wave alternans, TWA) sekä PR-intervallit. Väitöskirjatutkimuksessani tutkittiin sekä autonomisen hermoston toimintaa kuvaavia suureita, että sydämen sähköistä toimintaa kuvaavia suureita. Tutkituista suureista rasitusta edeltävän lepovaiheen aikana vaimentunut sydämen sykevaihtelu oli yhteydessä huonoon ennusteeseen usean sykevaihtelua kuvaavan muuttujan osalta. Maksimirasituksen aikainen sydämen sykevaihtelu ei sen sijaan ennustanut kuolleisuutta. Maksimirasituksen aikana T-aallon vuorottelu oli yhteydessä kuolleisuuteen sekä luokiteltuna (?60 ?V) että jatkuvana muuttujana, erityisesti ekg:n kytkennässä V5. Rasituksen jälkeisen palautumisvaiheen aikana T-aallon vuorottelu ?60 ?V oli yhteydessä huonoon ennusteeseen. Myös pidentynyt PR-intervalli sekä ensimmäisen asteen eteiskammiokatkos (AV-katkos) ennustivat sydän- ja verisuoniperäistä kuolleisuutta rasituksen jälkeisen palautumisvaiheen aikana. Hidastunut sykkeen palautuminen (?18 bpm) rasituksen jälkeen oli yhteydessä niin kokonaiskuolleisuuteen kuin sydän- ja verisuoniperäiseen kuolleisuuteenkin. Poikkeuksellisen suuri T-aallon vuorottelu (?60 ?V) yhdistettynä hidastuneeseen sydämen sykkeen palautumiseen oli yhteydessä huonoon ennusteeseen, kun T-aallon vuorottelu oli määritetty joko rasituksen tai palautumisvaiheen aikana. Hidastunut sykepainetulon (rate-pressure product, RPP) palautuminen rasituksen jälkeen oli myös yhteydessä seuranta-ajan kuolleisuuteen. Väitöskirjatutkimukseni perusteella kliininen rasituskoe tarjoaa merkittävästi tietoa arvioitaessa potilaan ennustetta. Uudempiin menetelmiin verrattuna kliininen rasituskoe on edullinen, kajoamaton sekä yleensä helposti saatavilla oleva tutkimus. Diagnostisena testinä rasituskoetta voidaan luotettavasti käyttää vain niille potilaille joiden ennakkotodennäköisyys sepelvaltimotautiin on kohtalainen. Arvioitaessa potilaan ennustetta, kaikki potilaat joiden toimintakyky on riittävä, soveltuvat tutkimukseen. Tämän tutkimuksen perusteella rasituskoe tulisi nähdä kokonaisuutena, johon kuuluvat lepovaihe, rasitus sekä rasituksen jälkeinen palautumisvaihe. Yhdistämällä yksittäisiä muuttujia uusiksi muuttujiksi voidaan rasituskokeen ennustearvoa lisätä ja samalla vähentää virheellisiä riskiarvioita. Kuitenkin tarvitaan vielä uusia ja laajempia tutkimuksia suurilla potilasaineistoilla, ennen kuin voidaan tehdä yleisiä suosituksia rasituskokeen käytöstä riskinarvioinnissa.The more than 20,000 cardiovascular deaths per year in Finland have made the identification of individuals at risk for cardiovascular death a pressing public challenge. The clinical exercise test and exercise-based ST segment deviation are widely accepted methods for diagnosing coronary heart disease (CHD). However, beyond ST segment analysis, a clinical exercise test provides much more information when estimating a patient s risk for future cardiovascular events. As a part of the Finnish Cardiovascular Study (FINCAVAS), the present study was designed to investigate the prognostic power of single and multiple variables derived from a clinical exercise test. The FINCAVAS population includes all patients scheduled for an exercise stress test due to clinical reasons using a bicycle ergometer at Tampere University Hospital and willing to participate in the study between October 2001 and December 2008. The follow-up lasted until September 2009. The final number of participants was 4,568 (1,765 women), but smaller study populations were created after shorter follow-up periods. In addition to repeated measurement of standard parameters such as heart rate and blood pressure, digital high-resolution ECG at 500Hz was recorded continuously during the entire exercise test, including the resting and recovery phases. T-wave alternans (TWA) was analyzed continuously with the time-domain Modified Moving Average (MMA) Method. During the follow-up (55±26 months) 321 patients died, including 138 cardiovascular deaths and 63 sudden cardiac deaths (SCD). The prognostic power of exercise-test-based variables was determined by means of Cox multivariate regression analysis after adjustment for common coronary risk factors. Diminished heart rate variability (HRV) during the pre-exercise phase was associated with an increased risk of all-cause mortality according to several parameters (log VLF power, log LF power, log LF power n.u, log HF power%, pcSD2, log RMSSD), but during peak exercise HRV did not predict worse prognosis. At peak exercise TWA predicted worse prognosis both as a categorized variable (?60 ?V) and a continuous variable, especially in lead V5. During the recovery after exercise TWA ?60 ?V predicted worse prognosis. A prolonged PR interval and first-degree atrioventricular (AV) block during recovery were associated with increased risk of cardiovascular death. Abnormal heart rate recovery (?18 bpm) after exercise was a significant predictor of all-cause death and cardiovascular mortality. The combination of abnormal heart rate recovery and TWA ?60 ?V was a significant predictor of all-cause and cardiovascular mortality when TWA was measured either during peak exercise or during recovery. A decreased recovery of rate-pressure product (RPP) was significantly associated with an increased risk of SCD, cardiovascular mortality and all-cause death. An exercise test utilising the bicycle ergometer has unused prognostic potential when evaluating patients risk for future all-cause and cardiovascular mortality as well as for SCD. To enhance the prognostic power of the exercise test, the test should be considered as a continuum from rest via peak exercise to the recovery phase. Combinations of single parameters can increase the accuracy of the exercise test by reflecting cardiovascular health from several perspectives. However, more studies are needed before universal recommendations for exercise testing in risk stratification can be constructed

Estimation of Serum Potassium and Calcium Concentrations from Electrocardiographic Depolarization and Repolarization Waveforms

Chronic kidney disease (CKD), a condition defined by a gradual decline in kidney function over time, has become a global health concern affecting between 11 and 13% of the world population [1]. As renal function declines, CKD patients gradually lose their ability to maintain normal values of potassium concentration ([K+]) in their blood. Elevated serum [K+], known as hyperkalemia, increases the risk for life-threatening arrhythmias and sudden cardiac death [2].An increase in serum [K+] outside the physiological range is commonly silent and is only detected when hyperkalemia is already very severe or when a blood test is performed. Maintenance and monitoring of [K+] in the blood is an important component in the treatment of CKD patients because therapies for hyperkalemia management in CKD patients are designed to prevent arrhythmias and to immediately lower serum [K+] to safe ranges. However, this is currently only possible by taking a blood sample and is associated with a long analysis time. Therefore it is useful to have a simple, noninvasive method to estimate serum [K+], particularly using the electrocardiogram (ECG). Indeed, variations in serum electrolyte levels have been shown to alter the electrical behavior of the heart and to induce changes in the ECG [3¿6]. However, large inter-individual variability existsin the relationship between ion concentrations and ECG features. Previous attempts to estimate serum [K+] from the ECG have therefore shown limitations [7¿9], such as not being applicable to some common types of ECG waveforms or relying on specific ECG characteristics that may present large variations not necessarily associated with hyperkalemia.The aim of this thesis is to develop novel estimates of serum [K+] that are robust enough to detect hypokalemia (reduced [K+]) or hyperkalemia in a timely manner to provide life-saving treatment. Additionally, the effect of changes in other electrolyte levels, like calcium concentration ([Ca2+]), and in heart rate are investigated. These aims are achieved by combining novel ECG signal processing techniques with in silico modeling and simulation of cardiac electrophysiology.The specific objectives are:1. Characterization of hypokalemia or hyperkalemia and hypocalcemia (reduced [Ca2+]) or hypercalcemia (elevated [Ca2+])-induced changes in ventricular repolarization from ECGs (T wave) of CKD patients. This is addressed in chapter 3 and chapter 4. In these chapters, we describe how T waves are extracted from ECGs and how we characterize changes in T waves at varying potassium, calcium and heart rate using analyses based on time warping and Lyapunov exponents. Next, univariable and multivariable regression models including markers of T wave nonlinear dynamics in combination with warping-based markers of T wave morphology are built and their performance for [K+] estimation is assessed.2. Characterization of hypo- or hyperkalemia and hypo- or hypercalcemia-induced changes in ventricular depolarization from the QRS complex of CKD patients. This is reported in chapter 5. In this chapter, we present how QRS complexes from ECGs of CKD patients are processed and how we measure changes at varying [K+], [Ca2+] and heart rate. Univariate and multivariate regression analyses including novel QRS morphological markers in combination with T wave morphological markers are performed to assess the contribution of depolarization and repolarization features for electrolyte monitoring in CKD patients.3. Identification of potential sources underlying inter-individual variability in ECG markers in response to changes in [K+] and [Ca2+]. In silico investigations of cardiac electrophysiology are conducted and ECG features are computed. Simulation results are compared with patient data. This is explained in chapter 3 using one-dimensional (1D) fibers and in chapter 6 using three-dimensional (3D) human heart-torso models. Chapter 6 includes the development of a population of realistic computational models of human ventricular electrophysiology, based on human anatomy and electrophysiology, to better understand how changes in individual characteristics influence the ECG (QRS and T wave) markers that we introduced in previous chapters. ECG waveforms are characterized by their amplitude, duration and morphology. Simulations are performed with the most realistic available techniques to model the electrophysiology of the heart and the resulting ECG. We establish mechanisms that contribute to inter-individual differences in the characterized ECG features.In conclusion, we identify several markers of ECG morphology, including depolarization and repolarization features, that are highly correlated with serum electrolyte (potassium and calcium) concentrations. ECG morphological variability markers vary significantly with [K+] and [Ca2+] in both simulated and measured ECGs, with a wide range of patterns observed for such relationships. The proportions of endocardial, midmyocardial and epicardial cells have a large impact on ECG markers, particularly for serum electrolyte concentrations out of their physiological levels. This suggests that transmural heterogeneities can modulate ECG responses to changes in electrolyte concentrations in CKD patients. Agreement between actual potassium and calcium levels and their estimates derived from the ECG is promising, with lower average errors than previously proposed markers in the literature. These findings can have major relevance for noninvasive monitoring of serum electrolyte levels and prediction of arrhythmic events in these patients.<br /

Investigations of the neural mechanisms of cardiac stability

Electrical instability of the heart is known to precede the onset of lethal arrhythmias and the autonomic nervous system (ANS) is a primary factor in this process. However, the exact mechanisms of failure remain poorly understood. This work aims to better understand how ANS activity affects the electrical properties of the heart by investigating the effect of autonomic rhythms on the ventricular action potential duration (APD) recorded at tissue level using unipolar electrograms (UEGs). Studying dynamic behaviour of APD was associated with large data-sets of UEGs. Methods were developed to improve accuracy of automatic detection of APD, like narrow search windows and correlation filters to detect ambiguous activity. A simulation study was conducted to generate realistic UEG recordings to examine the effect of signal quality and filtering on tracking of APD dynamics. New insights were provided in how signal quality and filtering affect the accuracy of APD tracking. The proposed improvements were found to reduce the detection error substantially. The effect of autonomic rhythms on ventricular APD was explored using existing clinical data. By employing techniques to determine causality and time-frequency coherence, evidence was found that the ANS modulates ventricular electrophysiology: (1) with respiratory behaviour via a direct causal pathway, and (2) at a lower frequency and related to signs of enhanced sympathetic activity in blood pressure observed during mental stress. Further investigations were undertaken by designing and conducting a clinical experiment to study the effect of baroreceptor control on APD. Novel methodologies to determine the statistical significance of response curves were used to demonstrate for the first time that ventricular APD can be influenced by baroreceptor stimulation independent of heart rate. Identification of the neural mechanisms controlling cardiac stability may ultimately contribute to the development of new diagnostic tools and treatments to prevent thousands of deaths each year

Increase in Peripheral Arterial Tone Predicts Myocardial Ischemia Induced by Mental Stress

Mental stress ischemia (MSI) is associated with poor prognosis for coronary artery disease (CAD) and is amenable to treatment, yet no easily administered test exists to diagnose it. Given the known increase in systemic vascular tone in response to stress, we studied the ability of peripheral arterial tonometry (PAT), a noninvasive functional measure of arterial tone, to predict those vulnerable to MSI. Seventy-seven patients with chronic stable CAD were subjected to mental stress with concomitant assessment of myocardial perfusion and pulse wave amplitude. Nuclear perfusion imaging was used to document MSI, and PAT was used to measure pulse wave and microarterial tone. A ratio of PAT measurements during stress to those before stress was used to characterize vascular responses. Serum catecholamines and endothelin-1 (ET-1) were simultaneously measured. Subjects who experienced MSI had a lower average PAT ratio than those who did not (0.76 ± 0.04 vs. 0.91 ± 0.05, P = 0.03). A receiver operating characteristics curve for PAT ratio predicting MSI had an area under the curve of 0.613 (standard error, 0.065, one-sided P = 0.04). Maxima of sensitivity and specificity were observed at a threshold of 0.78 to define an abnormal PAT ratio. Cross-tabulation of groups above and below this threshold with groups of subjects with and without MSI showed a significant predictive relationship between PAT ratio and MSI (P = 0.03). Subjects at or below this threshold (≤0.78) displayed a significant increase in norepinephrine levels during mental stress (235 pg/ml at baseline, 259 pg/ml during mental stress, P = 0.007). Subjects above this threshold (\u3e0.78) displayed a significant decline in their ET-1 levels 24 hours after mental stress (1.15 pg/ml after mental stress, 0.93 pg/ml 24 hours later, P = 0.01), while those at or below threshold had a continued increase. PAT ratio is a complex functional measure of peripheral arterial tone that significantly predicts the occurrence of MSI. It may have clinical value as an easily administered screening test for MSI