A fully resolved active musculo-mechanical model for esophageal transport

Esophageal transport is a physiological process that mechanically transports an ingested food bolus from the pharynx to the stomach via the esophagus, a multi-layered muscular tube. This process involves interactions between the bolus, the esophagus, and the neurally coordinated activation of the esophageal muscles. In this work, we use an immersed boundary (IB) approach to simulate peristaltic transport in the esophagus. The bolus is treated as a viscous fluid that is actively transported by the muscular esophagus, which is modeled as an actively contracting, fiber-reinforced tube. A simplified version of our model is verified by comparison to an analytic solution to the tube dilation problem. Three different complex models of the multi-layered esophagus, which differ in their activation patterns and the layouts of the mucosal layers, are then extensively tested. To our knowledge, these simulations are the first of their kind to incorporate the bolus, the multi-layered esophagus tube, and muscle activation into an integrated model. Consistent with experimental observations, our simulations capture the pressure peak generated by the muscle activation pulse that travels along the bolus tail. These fully resolved simulations provide new insights into roles of the mucosal layers during bolus transport. In addition, the information on pressure and the kinematics of the esophageal wall due to the coordination of muscle activation is provided, which may help relate clinical data from manometry and ultrasound images to the underlying esophageal motor function

Magnetic resonance imaging biomarkers of gastrointestinal motor function and fluid distribution

Magnetic resonance imaging (MRI) is a well established technique that has revolutionized diagnostic radiology. Until recently, the impact that MRI has had in the assessment of gastrointestinal motor function and bowel fluid distribution in health and in disease has been more limited, despite the novel insights that MRI can provide along the entire gastrointestinal tract. MRI biomarkers include intestinal motility indices, small bowel water content and whole gut transit time. The present review discusses new developments and applications of MRI in the upper gastrointestinal tract, the small bowel and the colon reported in the literature in the last 5 years

Analysis of the esophagogastric junction using the 3D high resolution manometry

Contexte & Objectifs : La manométrie perfusée conventionnelle et la manométrie haute résolution (HRM) ont permis le développement d’une variété de paramètres pour mieux comprendre la motilité de l'œsophage et quantifier les caractéristiques de la jonction œsophago-gastrique (JOG). Cependant, l'anatomie de la JOG est complexe et les enregistrements de manométrie détectent à la fois la pression des structures intrinsèques et des structures extrinsèques à l'œsophage. Ces différents composants ont des rôles distincts au niveau de la JOG. Les pressions dominantes ainsi détectées au niveau de la JOG sont attribuables au sphincter œsophagien inférieur (SOI) et aux piliers du diaphragme (CD), mais aucune des technologies manométriques actuelles n’est capable de distinguer ces différents composants de la JOG. Lorsqu’on analyse les caractéristiques de la JOG au repos, celle ci se comporte avant tout comme une barrière antireflux. Les paramètres manométriques les plus couramment utilisés dans ce but sont la longueur de la JOG et le point d’inversion respiratoire (RIP), défini comme le lieu où le pic de la courbe de pression inspiratoire change de positif (dans l’abdomen) à négatif (dans le thorax), lors de la classique manœuvre de « pull-through ». Cependant, l'importance de ces mesures reste marginale comme en témoigne une récente prise de position de l’American Gastroenterology Association Institute (AGAI) (1) qui concluait que « le rôle actuel de la manométrie dans le reflux gastro-œsophagien (RGO) est d'exclure les troubles moteurs comme cause des symptômes présentés par la patient ». Lors de la déglutition, la mesure objective de la relaxation de la JOG est la pression de relaxation intégrée (IRP), qui permet de faire la distinction entre une relaxation normale et une relaxation anormale de la JOG. Toutefois, puisque la HRM utilise des pressions moyennes à chaque niveau de capteurs, certaines études de manométrie laissent suggérer qu’il existe une zone de haute pression persistante au niveau de la JOG même si un transit est mis en évidence en vidéofluoroscopie. Récemment, la manométrie haute résolution « 3D » (3D-HRM) a été développée (Given Imaging, Duluth, GA) avec le potentiel de simplifier l'évaluation de la morphologie et de la physiologie de la JOG. Le segment « 3D » de ce cathéter de HRM permet l'enregistrement de la pression à la fois de façon axiale et radiale tout en maintenant une position fixe de la sonde, et évitant ainsi la manœuvre de « pull-through ». Par conséquent, la 3D-HRM devrait permettre la mesure de paramètres importants de la JOG tels que sa longueur et le RIP. Les données extraites de l'enregistrement fait par 3D-HRM permettraient également de différencier les signaux de pression attribuables au SOI des éléments qui l’entourent. De plus, l’enregistrement des pressions de façon radiaire permettrait d’enregistrer la pression minimale de chaque niveau de capteurs et devrait corriger cette zone de haute pression parfois persistante lors la déglutition. Ainsi, les objectifs de ce travail étaient: 1) de décrire la morphologie de la JOG au repos en tant que barrière antireflux, en comparant les mesures effectuées avec la 3D-HRM en temps réel, par rapport à celle simulées lors d’une manœuvre de « pull-through » et de déterminer quelles sont les signatures des pressions attribuables au SOI et au diaphragme; 2) d’évaluer la relaxation de la JOG pendant la déglutition en testant l'hypothèse selon laquelle la 3D-HRM permet le développement d’un nouveau paradigme (appelé « 3D eSleeve ») pour le calcul de l’IRP, fondé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteur de pression le long de la JOG. Ce nouveau paradigme sera comparé à une étude de transit en vidéofluoroscopie pour évaluer le gradient de pression à travers la JOG. Méthodes : Nous avons utilisé un cathéter 3D-HRM, qui incorpore un segment dit « 3D » de 9 cm au sein d’un cathéter HRM par ailleurs standard. Le segment 3D est composé de 12 niveaux (espacés de 7.5mm) de 8 capteurs de pression disposés radialement, soit un total de 96 capteurs. Neuf volontaires ont été étudiés au repos, où des enregistrements ont été effectués en temps réel et pendant une manœuvre de « pull-through » du segment 3D (mobilisation successive du cathéter de 5 mm, pour que le segment 3D se déplace le long de la JOG). Les mesures de la longueur du SOI et la détermination du RIP ont été réalisées. La longueur de la JOG a été mesurée lors du « pull-through » en utilisant 4 capteurs du segment 3D dispersés radialement et les marges de la JOG ont été définies par une augmentation de la pression de 2 mmHg par rapport à la pression gastrique ou de l’œsophage. Pour le calcul en temps réel, les limites distale et proximale de la JOG ont été définies par une augmentation de pression circonférentielle de 2 mmHg par rapport à la pression de l'estomac. Le RIP a été déterminée, A) dans le mode de tracé conventionnel avec la méthode du « pull-through » [le RIP est la valeur moyenne de 4 mesures] et B) en position fixe, dans le mode de représentation topographique de la pression de l’œsophage, en utilisant l’outil logiciel pour déterminer le point d'inversion de la pression (PIP). Pour l'étude de la relaxation de la JOG lors de la déglutition, 25 volontaires ont été étudiés et ont subi 3 études de manométrie (10 déglutitions de 5ml d’eau) en position couchée avec un cathéter HRM standard et un cathéter 3D-HRM. Avec la 3D-HRM, l’analyse a été effectuée une fois avec le segment 3D et une fois avec une partie non 3D du cathéter (capteurs standard de HRM). Ainsi, pour chaque individu, l'IRP a été calculée de quatre façons: 1) avec la méthode conventionnelle en utilisant le cathéter HRM standard, 2) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment standard du cathéter 3D-HRM, 3) avec la méthode conventionnelle en utilisant le segment « 3D » du cathéter 3D-HRM, et 4) avec le nouveau paradigme (3D eSleeve) qui recueille la pression minimale de chaque niveau de capteurs (segment 3D). Quatorze autres sujets ont subi une vidéofluoroscopie simultanée à l’étude de manométrie avec le cathéter 3D-HRM. Les données de pression ont été exportés vers MATLAB ™ et quatre pressions ont été mesurées simultanément : 1) la pression du corps de l’œsophage, 2cm au-dessus de la JOG, 2) la pression intragastrique, 3) la pression radiale moyenne de la JOG (pression du eSleeve) et 4) la pression de la JOG en utilisant la pression minimale de chaque niveau de capteurs (pression du 3D eSleeve). Ces données ont permis de déterminer le temps permissif d'écoulement du bolus (FPT), caractérisé par la période au cours de laquelle un gradient de pression existe à travers la JOG (pression œsophagienne > pression de relaxation de la JOG > pression gastrique). La présence ou l'absence du bolus en vidéofluoroscopie et le FPT ont été codés avec des valeurs dichotomiques pour chaque période de 0,1 s. Nous avons alors calculé la sensibilité et la spécificité correspondant à la valeur du FPT pour la pression du eSleeve et pour la pression du 3D eSleeve, avec la vidéofluoroscopie pour référence. Résultats : Les enregistrements avec la 3D-HRM laissent suggérer que la longueur du sphincter évaluée avec la méthode du « pull-through » était grandement exagéré en incorporant dans la mesure du SOI les signaux de pression extrinsèques à l’œsophage, asymétriques et attribuables aux piliers du diaphragme et aux structures vasculaires. L’enregistrement en temps réel a permis de constater que les principaux constituants de la pression de la JOG au repos étaient attribuables au diaphragme. L’IRP calculé avec le nouveau paradigme 3D eSleeve était significativement inférieur à tous les autres calculs d'IRP avec une limite supérieure de la normale de 12 mmHg contre 17 mmHg pour l’IRP calculé avec la HRM standard. La sensibilité (0,78) et la spécificité (0,88) du 3D eSleeve étaient meilleurs que le eSleeve standard (0,55 et 0,85 respectivement) pour prédire le FPT par rapport à la vidéofluoroscopie. Discussion et conclusion : Nos observations suggèrent que la 3D-HRM permet l'enregistrement en temps réel des attributs de la JOG, facilitant l'analyse des constituants responsables de sa fonction au repos en tant que barrière antireflux. La résolution spatiale axiale et radiale du segment « 3D » pourrait permettre de poursuivre cette étude pour quantifier les signaux de pression de la JOG attribuable au SOI et aux structures extrinsèques (diaphragme et artéfacts vasculaires). Ces attributs du cathéter 3D-HRM suggèrent qu'il s'agit d'un nouvel outil prometteur pour l'étude de la physiopathologie du RGO. Au cours de la déglutition, nous avons évalué la faisabilité d’améliorer la mesure de l’IRP en utilisant ce nouveau cathéter de manométrie 3D avec un nouveau paradigme (3D eSleeve) basé sur l’utilisation de la pression radiale minimale à chaque niveau de capteurs de pression. Nos résultats suggèrent que cette approche est plus précise que celle de la manométrie haute résolution standard. La 3D-HRM devrait certainement améliorer la précision des mesures de relaxation de la JOG et cela devrait avoir un impact sur la recherche pour modéliser la JOG au cours de la déglutition et dans le RGO.Background & Aims: Conventional water-perfused manometry and high resolution manometry permitted the development of a variety of manometric methodologies and metrics to understand the motility of the esophagus and to quantify esophagogastric junction (EGJ) characteristics. However, the anatomy in the area of the EGJ is complex and intraluminal manometry recordings detect pressure signals referable both to intrinsic esophageal structures and to adjacent extrinsic structures impinging on the esophagus. Both have distinct sphincteric mechanisms within the EGJ. The dominant pressure signals detected near the EGJ are attributable to the lower esophageal sphincter (LES) and the crural diaphragm (CD). However, neither of these technologies were able to distinguish between the different components of the EGJ. When analyzing EGJ characteristics as a reflection of its competence against reflux, the more widely used manometric parameters are the EGJ length and the respiratory inversion point (RIP), defined as the location at which inspiratory pressure deflections change from positive (abdomen) to negative (chest). However, the significance of these metrics has not gained wide acceptance in the gastroenterology community as evident in a recent American Gastroenterology Association Institute (AGAI) Position Statement (1) concluding that ‘The current role of manometry in gastroesophageal reflux disease (GERD) is to exclude motor disorders as a cause of the continued symptoms’. During deglutition, the objective quantitative measurement of EGJ relaxation, the integrative relaxation pressure (IRP), permits one to distinguish between normal and abnormal EGJ relaxation. However, comparison between spatial pressure variation plots and relaxation pressures derived from circumferentially averaged pressures suggest a persistent high pressure at the hiatal center during a period that flow is known to be occurring whereas this was not seen using nadir radial pressure data. Recently, a 3D-high resolution manometry (3D-HRM) assembly (Given Imaging, Duluth, GA) has been developed with the potential to simplify the assessment of EGJ pressure morphology and physiology. The 3D segment of the array permits high resolution recording both axially and radially while maintaining a stationary sensor position. Consequently, 3D-HRM should allow for the measurement of important EGJ parameters such as length and RIP. Data extracted from the 3D-HRM recording may also allow differentiating pressure signals within the EGJ attributable to the intrinsic sphincter and to the surrounding elements. Moreover, 3D-HRM preserves the individual pressure values of each radially dispersed sensor within the array, permitting one to overcome the apparent persistent high pressure during the deglutitive relaxation. Thus, the aims of this work were 1) to describe the EGJ pressure morphology at rest, comparing measures made with real time 3D-HRM to simulations of a conventional pull-through protocol and to define the pressure signatures attributable to the diaphragmatic and LES pressure components within the 3D-HRM recording; 2) to assess deglutitive EGJ relaxation by testing the hypothesis that the 3D-HRM array using an analysis paradigm based on finding the minimal radial pressure at each axial level (3D-eSleeve) should provide a representation of the luminal pressure gradient across the EGJ that is more relevant to predicting periods of trans-sphincteric flow using barium transit on fluoroscopy as the comparator. We also sought to adapt the IRP metric to the 3D-HRM array using the 3D-eSleeve principle (3D-IRP) and compare normative values obtained with this new paradigm to standard IRP calculations. Methods: Patients were studied with a 3D-HRM assembly. The 3D-HRM assembly incorporated a 9 cm 3D-HRM segment into an otherwise standard HRM assembly; the 3D segment was comprised of 12 rings of 8 radially dispersed independent pressure sensors, spaced 7.5mm apart. At rest, 9 volunteers were studied and recordings were done during a station pull-through of the 3D-HRM segment withdrawing it across the EGJ at 5 mm increments with each position held for 30s (sufficient to capture several respiratory cycles). Conventional measures of ‘LES length’ were made using 4 radially dispersed sensors within the 3D-HRM array, defining the margins of the sphincter by a 2 mmHg pressure increase relative to gastric or esophageal pressure. In the 3D-HRM, the proximal and distal limits of the EGJ were defined as the axial locations first detecting a 360° circumferential pressure increase of 2 mmHg relative to the stomach. RIP was determined, A) in the tracing mode: using the pull-through of 4 single sensors spaced 7.5 mm apart [RIP is the average value of 4 radially dispersed sensors] and B) in a stationary position using the software pressure inversion point (PIP) tool. In the esophageal pressure topography (EPT) mode, the tracing changed progressively from a thoracic pattern to an abdominal pattern, and the RIP was localized within the inversion zone with the PIP tool tracing. For the study of the EGJ deglutitive relaxation, 25 volunteers underwent 3 consecutive 10-swallows protocols of 5 ml of water in the supine position with both the standard (once) and 3D-HRM (twice) devices in random sequence. During the 3D-HRM studies, the EGJ was measured once with the 3D-sleeve segment and once with a proximal (non-3D sleeve portion) of the device incorporating standard HRM sensors. For each subject, the IRP was calculated in four ways: 1) conventional method with the standard HRM device, 2) conventional method with a standard HRM segment of the 3D-HRM device, 3) conventional method using the 3D-HRM sleeve segment, and 4) a novel 3D-HRM eSleeve paradigm (3D-IRP) localizing the radial pressure minimum at each locus along the eSleeve. Fourteen additional subjects then underwent synchronized simultaneous videofluoroscopy and 3D-HRM (including two 5-ml barium swallows). Pressure data were exported to MATLAB™ and four pressures were measured simultaneously: 1) esophageal body pressure 2cm above EGJ, 2) intragastric pressure, 3) radially average eSleeve pressure and 4) 3D-eSleeve pressure. Data were plotted to determine the flow permissive time (FPT) characterized as periods during which a pressure gradient through the EGJ is present (esophageal pressure > EGJ relaxation pressure (radial average or 3D-eSleeve paradigm) > gastric pressure). FPT was calculated during a 10s time window after upper sphincter relaxation. The presence or absence of bolus transit or FPT was coded with dichotomous values for each 0.1 s. We calculated the corresponding sensitivity and specificity for both radial average and 3D-eSleeve analyses of FPT with bolus transit evident on fluoroscopy being the reference. Results: 3D-HRM recordings suggested that sphincter length assessed by a pull-through method greatly exaggerated the estimate of LES length by failing to discriminate among circumferential contractile pressure and asymmetric extrinsic pressure signals attributable to diaphragmatic and vascular structures. Real-time 3D EGJ recordings found that the dominant constituents of EGJ pressure at rest were attributable to the diaphragm. The 3D-IRP was significantly less than all other calculations of IRP with the upper limit of normal being 12 mmHg vs. 17 mmHg for the standard IRP. The sensitivity (0.78) and the specificity (0.88) of the 3D-eSleeve were also better than the standard eSleeve (0.55 and 0.85, respectively) for predicting flow permissive time verified fluoroscopically. Discussion & Conclusion: Our observations suggest that the 3D-HRM permits real-time recording of EGJ pressure morphology facilitating analysis of the EGJ constituents responsible for its function as a reflux barrier at rest. The axial and radial spatial resolution of the 9 cm 3D-HRM segment may permit further studies to differentiate pressure signals within the EGJ attributable to the LES and to extrinsic structures (diaphragm and vascular artifacts). These attributes of the 3D-HRM device suggest it to be a promising new tool in the study of GERD pathophysiology. During deglutition, we evaluated the feasibility of improving the measurement of IRP utilizing a novel 3D-HRM assembly and a novel 3D-eSleeve concept based on finding the axial maximum of the radial minimum pressures at each sensor ring along the sleeve segment. Our findings suggest that this approach is more accurate than standard HRM and other methods that utilize a radially averaged pressure within the EGJ. Although we can only speculate on how much this will improve clinical management, 3D-HRM will certainly improve the accuracy of EGJ relaxation measurements and this will certainly impact research endeavors focused on modeling EGJ function during swallowing and reflux

White paper on guidelines concerning enteric nervous system stem cell therapy for enteric neuropathies.

Over the last 20 years, there has been increasing focus on the development of novel stem cell based therapies for the treatment of disorders and diseases affecting the enteric nervous system (ENS) of the gastrointestinal tract (so-called enteric neuropathies). Here, the idea is that ENS progenitor/stem cells could be transplanted into the gut wall to replace the damaged or absent neurons and glia of the ENS. This White Paper sets out experts' views on the commonly used methods and approaches to identify, isolate, purify, expand and optimize ENS stem cells, transplant them into the bowel, and assess transplant success, including restoration of gut function. We also highlight obstacles that must be overcome in order to progress from successful preclinical studies in animal models to ENS stem cell therapies in the clinic