Splanchnic Metabolism and Blood Flow In Man. PET Studies with Reference to Obesity and Diabetes

Splanchnic region comprises the interaction of multiple organs, hormones and neural factors and is a critical regulator of glucose homeostasis during both postabsorptive and absorptive states. While splanchnic functions deteriorate during long-standing obesity predisposing to impaired glucose regulation and type 2 diabetes, many of the aspects of splanchnic metabolism and blood flow (BF) in health and disease are still unknown. In the present work, validation of positron emission tomography (PET) for the measurement of pancreatic and intestinal metabolism and BF in vivo was carried out and thereafter the method was applied to a total of 62 morbidly obese and 40 healthy individuals. In a set of cross-sectional and longitudinal studies glycemic control and β-cell function, splanchnic glucose and lipid metabolism, and splanchnic vascular responses to a mixed-meal, incretin infusions and glucose loading were explored before and after bariatric surgery and weight loss. Compared to healthy controls, pancreatic fatty acid (FA) uptake and steatosis were markedly increased in obese patients whereas pancreatic glucose uptake (GU) and BF were impaired. Elevated pancreatic steatosis and inadequate BF were associated with poor insulin secretion rate. In the small intestine, insulin upregulated GU nearly three-fold over the fasting values in healthy controls whereas normally glucose tolerant obese patients were unresponsive to the stimulatory effect of insulin. In lean controls and patients with type 2 diabetes, mixed-meal increased both pancreatic and intestinal BF, whereas GIP infusion decreased and increased pancreatic and intestinal BF, respectively. Bariatric surgery was followed by a prominent weight loss, increase in insulin sensitivity and β-cell function, and decrease in pancreatic FA uptake, rate of steatosis and BF. While the vascular responses of GIP were essentially similar at post-surgery when compared to pre-surgery, splanchnic vascular responses during mixed-meal were enchanced, likely as a result of rapid gastric emptying. In conclusion, pancreatic and small intestinal metabolism and BF respond to obesity and type 2 diabetes, and to metabolic changes elicited by bariatric surgery. The adequacy of pancreatic BF responses and insulin-dependence of intestinal GU are pivotal concepts in the regulation of glucose homeostasis in humans. Obesity influences both of these physiological concepts, whereas altered gastrointestinal anatomy, incretins responses and weight loss after bariatric surgery are able to reverse these obesity-induced perturbations leading to improved glucose homeostasis.Maha-suolikanavan aineenvaihdunta ihmisellä. PET-tutkimuksia lihavilla ja diabetesta sairastavilla potilailla Maha-suolikanavan alue käsittää lukuisten elinten, hormonien ja hermostollisten tekijöiden välisen vuorovaikutuksen ja se on keskeinen veren glukoositasapainoa säätelevä kokonaisuus niin paastossa kuin aterianjälkeisessä tilanteessa. Vaikka lihavuuden on osoitettu muuttavan maha-suolikanavan toimintaa altistaen heikentyneelle glukoosinsiedolle ja tyypin 2 diabetekselle, monia tämän alueen aineenvaihdunnallisia ja verenvirtaukseen liittyviä tekijöitä ei tunneta terveessä elimistössä eikä sairaustiloissa. Väitöskirjatyössäni osoitin että positroniemissiotomografia eli PET-kuvaus soveltuu haiman ja suoliston glukoosi- ja rasvahappoaineenvaihdunnan ja verenvirtauksen mittaamiseen ihmisillä kajoamattomasti. Tämän jälkeen hyödynsin PET-menetelmää erilaisissa tutkimusasetelmissa 62 lihavalla ja 40 terveellä koehenkilöllä. Lisäksi tutkimuksissa tarkasteltiin lihavuusleikkauksen vaikutusta koko kehon glukoosiaineenvaihduntaan ja haiman beetasolujen toimintaan. Tutkimuksessa todettiin että lihavilla koehenkilöillä oli suurentunut haiman rasvahappoaineenvaihdunta ja heidän haimansa olivat rasvoittuneempia kuin terveillä verrokeilla. Lihavien koehenkilöiden haiman glukoosiaineenvaihdunta ja verenvirtaus oli heikentynyt. Terveillä verrokeilla insuliini lisäsi suoliston glukoosinottokykyä lähes kolminkertaisesti paastonaikaiseen tilanteeseen verrattuna. Sen sijaan lihavilla koehenkilöillä insuliinin anto ei vaikuttanut suoliston glukoosinottokykyyn. Terveillä verrokeilla ruokailu lisäsi sekä haiman että suoliston verenvirtausta, kun taas GIP-hormonin annon aikana haiman verenvirtaus laski ja suoliston nousi. Lihavuusleikkauksen myötä haiman rasva-aineenvaihdunta ja verenvirtaus laskivat merkitsevästi. GIP-hormonin vaikutukset maha-suolikanavan verenvirtaukseen olivat samanlaisia sekä ennen leikkausta että sen jälkeen. Sen sijaan leikkauksenjälkeisessä tilanteessa ruokailun aiheuttamat maha-suolikanavan verenvirtausvasteet kiihtyivät johtuen todennäköisesti suurentuneesta mahalaukun tyhjenemisnopeudesta. Tutkimuksen perusteella maha-suolikanavan alueen elimissä tapahtuu lukuisia muutoksia lihavuuden, tyypin 2 diabeteksen ja lihavuusleikkauksen myötä. Haiman verenvirtausvasteet ja suoliston insuliinista riippuvainen glukoosinottokyky ovat merkittäviä koko kehon aineenvaihduntaa sääteleviä ilmiöitä. Vaikka lihavuus näyttää muuttavan näitä ilmiöitä, lihavuusleikkaus ja sen vaikutukset maha-suolikanavan anatomiaan, suolisto-hormonien eritykseen ja painoon kykenevät palauttamaan haitalliset muutokset johtaen parempaan glukoositasapainoon.Siirretty Doriast

Computational assessment of insulin secretion and insulin sensitivity from 2-h oral glucose tolerance tests for clinical use for type 2 diabetes

In type 2 diabetes mellitus, glucose homeostasis is tightly maintained through insulin secretion and insulin sensitivity. Therefore, finding an accurate method to assess insulin secretion and sensitivity using clinically available data would enhance the quality of diabetic medical care. In an effort to find such a method, we developed a computational approach to derive indices of these factors using a 2-h oral glucose tolerance test (OGTT). To evaluate our method, clinical data from subjects who received an OGTT and a glucose clamp test were examined. Our insulin secretion index was significantly correlated with an analogous index obtained from a hyperglycemic clamp test (r = 0.90, n = 46, p < 0.001). Our insulin sensitivity index sensitivity was also significantly correlated with an analogous index obtained from a hyperinsulinemic-euglycemic clamp test (r = 0.56, n = 79, p < 0.001). These results suggest that our method can potentially provide an accurate and convenient tool toward improving the management of diabetes in clinical practice by assessing insulin secretion and insulin sensitivity

The Dynamic Insulin Sensitivity and Secretion Test (DISST) - a novel measure of insulin sensitivity

Objective: To validate the methodology for the Dynamic Insulin Sensitivity and Secretion Test (DISST) and to demonstrate its potential in clinical and research settings. Methods: 123 men and women had routine clinical and biochemical measurements, an oral glucose tolerance test and a DISST. For the DISST, participants were cannulated for blood sampling and bolus administration. Blood samples were drawn at t=0, 10, 15, 25 and 35 minutes for measurement of glucose, insulin and C-peptide. A 10g bolus of intravenous glucose at t=5 minutes and 1U of intravenous insulin immediately after the t=15 minute sample were given. Fifty participants also had a hyperinsulinaemic euglycaemic clamp. Relationships between DISST insulin sensitivity (SI) and the clamp, and both DISST SI and secretion and other metabolic variables were measured. Results: A Bland-Altman plot showed little bias in the comparison of DISST with the clamp; with DISST underestimating the glucose clamp by 0.1·10-2·mg·l·kg-1·min-1·pmol-1 (90%CI -0.2 to 0). The correlation between SI as measured by DISST and the clamp was 0.82, the c unit for the ROC analysis for the two tests was 0.96. Metabolic variables showed significant correlations with DISST IS, and the second phase of insulin release. DISST also appears able to distinguish different insulin secretion patterns in individuals with identical SI values. Conclusions: DISST is a simple, dynamic test that compares favourably with the clamp in assessing SI and allows simultaneous assessment of insulin secretion. DISST has the potential to provide even more information about the pathophysiology of diabetes than more complicated tests

Tyypin 2 diabeteksen ja siihen liittyvien ominaisuuksien periytyvyys

Disturbances in insulin sensitivity and insulin secretion precede the manifestation of type 2 diabetes. Both genes and environment contribute to the diabetes risk. Heritability indicates the proportion to which genotype determines the variability of a trait, such as for example blood glucose concentration. The current work was done for the Hjelt institute and for the Finnish institute of Molecular Medicine (FiMM) in the University of Helsinki. Heritability of insulin sensitivity, insulin secretion and traits associated with type 2 diabetes were estimated by means of twin and family studies. The twins belonged to the Finnish Twin Cohort Study of the University of Helsinki and the families participated in the Botnia study, a project on type 2 diabetes genetics. The collecting of the material was made between the years 1992 - 2004. Insulin sensitivity was measured by means of hyperinsulinaemic euglycaemic clamp technique. Insulin secretion was measured both via oral (OGTT) and intravenous (IVGTT) glucose tolerance tests. The heritability of body mass index (BMI) and type 2 diabetes were estimated in a follow-up study of twins. Furthermore, heritability estimates of several glucose metabolism and insulin sensitivity related traits were obtained by examining Botnia study families where at least two family members had type 2 diabetes. Altogether 66 monozygotic (MZ) and 85 dizygotic (DZ) twin pairs underwent OGTT. A subset of the pairs participated also in IVGTT- and clamp studies. The follow-up study was based on information that was received from 10400 twin pairs during a maximum of 28 years of follow-up. From the Botnia-study, 5810 adults from 942 families were chosen: 1707 of them had type 2 diabetes. The average family size was 6,17. On the basis of the metabolic studies, it was concluded that the genotype determines the insulin secretion's early phase, which begins immediately after the ingestion or infusion of glucose. The heritability of this trait varied between 55% and 76%. The majority of variation in insulin sensitivity, instead, seemed to be due to non-hereditary factors, as the heritability of insulin sensitivity was only 37%. In the follow-up study, 6.3% of male and 5.1% of female twins got type 2 diabetes. BMI calculated on the basis of the data recorded at the start of the follow-up, predicted future diabetes well. On average, the hazard ratio for type 2 diabetes was 1,22 per each BMI unit and the risk began to increase already from the BMI-value of 20kg/m2. The hazard ratios for type 2 diabetes in normal weight, overweight, obese and morbidly obese twins were 0.59, 2.96, 6.80 and 13.64, respectively. When BMI and type 2 diabetes were modelled together, the heritability of BMI in men was 75%, and 71% in women. Correspondingly, the heritability of type 2 diabetes was 73% in men and 64% in women, respectively. The genetic factors influencing BMI explained only 16% of the risk for type 2 diabetes among men and 21% of the risk among women. In the Botnia study, the highest heritability estimate for type 2 diabetes, 69%, was observed among individuals aged 35 to 60 years. The heritability of the early phase of insulin secretion varied between 41% (all subjects) and 50% (non-diabetic subjects). The heritability of insulin sensitivity was the same as among twins, from 37% to 40%. Among diabetes-related traits, the highest heritability estimates were obtained for lean body mass (53% to 65%), serum HDL cholesterol concentration (52% to 61%) and suppression of free fatty acids during OGTT (63% to 76%). The variation of all insulin sensitivity and insulin secretion -related traits were smaller within than between families. It is stated as a summary of this doctoral thesis that the risk for type 2 diabetes seems to be an inherited trait. A relatively small share in this risk, on the other hand, seems to be due to genes which influence BMI. Finally, the early phase of the pancreatic insulin secretion appears to be an aspect of metabolism that encompasses promising phenotypes for genomic studies.Häiriöt sokeriaineenvaihdunnan insuliiniherkkyydessä ja insuliininerityksessä edeltävät tyypin 2 diabeteksen puhkeamista. Sekä perimä (geneettiset tekijät) että elintavat vaikuttavat diabetesriskiin. Periytyvyys eli heritabiliteetti ilmaisee, paljonko perimä määrää mitattavan ominaisuuden kuten esimerkiksi verensokerin vaihtelua. Helsingin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan alaisessa, Hjelt-instituutille ja Suomen molekyylilääketieteen instituutille (FiMM) tehdyssä väitöstutkimuksessa selvitettiin sokeriaineenaihdunnan, insuliininerityksen ja diabetesriskin periytyvyyttä kaksos- ja perhetutkimuksen keinoin. Kaksoset kuuluivat Helsingin yliopiston Kaksostutkimukseen, joka vuonna 2014 täyttää 40 vuotta. Perheaineisto koottiin suomalaisesta Botnia-tutkimuksesta, joka on maailman huomattavimpia tyypin 2 diabeteksen perimää selvittäviä projekteja. Aineiston kokoaminen ja seuranta tehtiin vuosien 1992 - 2004 aikana. Tutkimuksessa määritettiin insuliiniherkkyys clamp-tekniikan avulla: tutkittavan henkilön veren insuliinitaso nostettiin keinotekoisesti halutulle tasolle ja katsottiin, kuinka paljon sokeriliuosta on annettava laskimoon estämään insuliinin aikaansaama verensokerin lasku. Insuliinineritys mitattiin sekä tavallista (oraalista, OGTT) että laskimonsisäistä (IVGTT) sokerirasitusta käyttäen. Tyypin 2 diabeteksen ja kehon painoindeksin (BMI) periytyvyys selvitettiin pitkässä seurantatutkimuksessa. Lisäksi useille sokeriaineenvaihduntaan ja insuliiniherkkyyteen liittyville piirteille määritettiin periytyvyys tutkimalla Botnia-tutkimukseen osallistuneita perheitä, joissa vähintään kahdella perheenjäsenellä on tyypin 2 diabetes. Kaikkian 66 identtiselle ja 85 epäidenttiselle kaksosparille tehtiin OGTT ja osalle lisäksi sekä IVGTT että clamp. Seurantatutkimus perustui 10400 kaksosparista saatuihin tietoihin. Pisin seuranta-aika oli 28 vuotta. Botnia-tutkimuksesta valittiin 942 perhettä, joihin kuului 5810 aikuista. Heistä 1707:llä oli tyypin 2 diabetes. Keskimääräinen perhekoko oli 6,17. Kaksosille tehtyjen aineenvaihduntatutkimusten perusteella ilmeni, että perimä määrää vahvasti erityisesti insuliininerityksen varhaista vaihetta, joka alkaa välittömästi sokerin nauttimisen tai laskimoon annostelun jälkeen. Tämän ominaisuuden periytyvyys vaihteli 55 ja 76% välillä. Valtaosa insuliiniherkkyyden vaihtelusta sen sijaan näytti johtuvan ei-perinnöllisistä syistä ja insuliiniherkkyyden periytyvyydeksi saatiin vain 37%. Seurantatutkimuksessa 6,3% mies- ja 5,1% naiskaksosista sairastui tyypin 2 diabetekseen. Seurannan alussa kerättyjen tietojen perusteella laskettu painoindeksi ennusti tulevaa diabetesta erittäin hyvin. Keskimäärin riskisuhde oli 1,22 jokaista nousevaa BMI-yksikköä kohti. Diabetesriski alkoi lisääntyä jo BMI-arvosta 20 kg/m2 lähtien. Normaalipainoisten, ylipainoisten, lihavien ja sairaalloisen lihavien riskisuhteet olivat 0,59, 2,96, 6,80 ja 13,64. Kun sekä BMI että tyypin 2 diabetes huomioitiin yhtä aikaa, saatiin BMI:n periytyvyydeksi 75% miehillä ja 71% naisilla. Vastaavasti tyypin 2 diabeteksen periytyvyydeksi saatiin miehillä 73% ja naisilla 64%. Painoindeksin perintötekijät selittivät vain 16% miesten ja 21% naisten riskistä sairastua tyypin 2 diabetekseen. Botniatutkimuksessa tyypin 2 diabeteksen periytyvyys oli suurimmillaan 69 prosenttia, 35 - 60 -vuotiaiden keskuudessa. Insuliininerityksen varhaisen vaiheen periytyvyys vaihteli 41% (kaikki tutkittavat) ja 50% (tutkittavat, joilla ei diabetesta) välillä. Insuliiniherkkyyden periytyvyys oli sama kuin kaksostutkimuksessa, 37-40%. Diabetekseen liittyvistä aineenvaihdunnan ominaisuuksista korkein periytyvyys saatiin kehon rasvattomalle massalle (53-65%), seerumin HDL-kolesteroli-pitoisuudelle (52-61%) ja OGTT:n aikaiselle vapaiden rasvahappojen pitoisuuden laskulle (63-76%). Kaikkien insuliiniherkkyyteen ja insuliinineritykseen liittyvien ominaisuuksien vaihtelu perheiden sisällä oli pienempää kuin perheiden välillä. Väitöstutkimuksen yhteenvetona todetaan, että riski sairastua tyypin 2 diabetekseen on periytyvä. Painoindeksiin vaikuttavilla geeneillä on merkittävä, kenties tähän asti oletettua pienempi osuus tässä riskissä. Lisäksi todetaan, että insuliininerityksen varhainen vaihe kannattaa huomioida haettaessa tyypin 2 diabetekselle altistavia perintötekijöitä esimerkiksi koko genomin laajuisissa assosiaatiotutukimuksissa