Day-to-day dynamics of commensal Escherichia coli in Zimbabwean cows evidence temporal fluctuations within a host-specific population structure

To get insights into the temporal pattern of commensal Escherichia coli populations, we sampled the feces of four healthy cows from the same herd in the Hwange District of Zimbabwe daily over 25 days. The cows had not received antibiotic treatment during the previous 3 months. We performed viable E. coli counts and characterized the 326 isolates originating from the 98 stool samples at a clonal level, screened them for stx and eae genes, and tested them for their antibiotic susceptibilities. We observed that E. coli counts and dominant clones were different among cows, and very few clones were shared. No clone was shared by three or four cows. Clone richness and evenness were not different between cows. Within each host, the variability in the E. coli count was evidenced between days, and no clone was found to be dominant during the entire sampling period, suggesting the existence of clonal interference. Dominant clones tended to persist longer than subdominant ones and were mainly from phylogenetic groups A and B1. Five E. coli clones were found to contain both the stx1 and stx2 genes, representing 6.3% of the studied isolates. All cows harbored at least one Shiga toxin-producing E. coli (STEC) strain. Resistance to tetracycline, penicillins, trimethoprim, and sulfonamides was rare and observed in three clones that were shed at low levels in two cows. This study highlights the fact that the commensal E. coli population, including the STEC population, is host specific, is highly dynamic over a short time frame, and rarely carries antibiotic resistance determinants in the absence of antibiotic treatment. (Résumé d'auteur

Developing a decision support tool for the continuation or deprescribing of antithrombotic therapy in patients receiving end-of-life care: Protocol for a European Delphi study

Introduction To develop a European shared decision support tool (SDST), a Delphi process will be used to reach consensus about aspects relating to the continuation or deprescribing of antithrombotic therapy (ATT) in cancer patients at the end of life. As part of the SERENITY project, this study corresponds to work package (WP) 4. Methods Findings from SERENITY WPs 1-3 (realist review, flash mob research, epidemiological and qualitative studies) informed the Delphi study. The WP4 steering committee had two objectives. (1) to build a representative expert panel comprising physicians, pharmacists, nurses and psychologists from eight European countries; and (2) to advise on the content of the Delphi form, divided into four sections: context, content, SDST design and trial outcomes. The form was reviewed by the SERENITY patient and public involvement group to ensure that it met patients’ needs. The Delphi study will take place in three rounds held at 6-week intervals, involving experts from eight countries. Consensus will be reached on items with at least 70% agreement. The steering committee will review and validate the results across the different rounds. Results Through this Delphi study, the following aspects will be defined: characterisation of candidate patients for discussion about ATT deprescribing; healthcare team roles in ATT decision-making; specific information and communication requirements for patients when making deprescribing decisions; SDST content priorities; and optimal outcomes for the planned clinical trial. Conclusion This study will feed directly into the development and evaluation of the SDST, aimed at reducing complications and improving quality-of-life in end-of-life cancer patients receiving ATT

Vaccine breakthrough hypoxemic COVID-19 pneumonia in patients with auto-Abs neutralizing type I IFNs

Life-threatening `breakthrough' cases of critical COVID-19 are attributed to poor or waning antibody response to the SARS- CoV-2 vaccine in individuals already at risk. Pre-existing autoantibodies (auto-Abs) neutralizing type I IFNs underlie at least 15% of critical COVID-19 pneumonia cases in unvaccinated individuals; however, their contribution to hypoxemic breakthrough cases in vaccinated people remains unknown. Here, we studied a cohort of 48 individuals ( age 20-86 years) who received 2 doses of an mRNA vaccine and developed a breakthrough infection with hypoxemic COVID-19 pneumonia 2 weeks to 4 months later. Antibody levels to the vaccine, neutralization of the virus, and auto- Abs to type I IFNs were measured in the plasma. Forty-two individuals had no known deficiency of B cell immunity and a normal antibody response to the vaccine. Among them, ten (24%) had auto-Abs neutralizing type I IFNs (aged 43-86 years). Eight of these ten patients had auto-Abs neutralizing both IFN-a2 and IFN-., while two neutralized IFN-omega only. No patient neutralized IFN-ss. Seven neutralized 10 ng/mL of type I IFNs, and three 100 pg/mL only. Seven patients neutralized SARS-CoV-2 D614G and the Delta variant (B.1.617.2) efficiently, while one patient neutralized Delta slightly less efficiently. Two of the three patients neutralizing only 100 pg/mL of type I IFNs neutralized both D61G and Delta less efficiently. Despite two mRNA vaccine inoculations and the presence of circulating antibodies capable of neutralizing SARS-CoV-2, auto-Abs neutralizing type I IFNs may underlie a significant proportion of hypoxemic COVID-19 pneumonia cases, highlighting the importance of this particularly vulnerable population

COVID-19 symptoms at hospital admission vary with age and sex: results from the ISARIC prospective multinational observational study

Background: The ISARIC prospective multinational observational study is the largest cohort of hospitalized patients with COVID-19. We present relationships of age, sex, and nationality to presenting symptoms. Methods: International, prospective observational study of 60 109 hospitalized symptomatic patients with laboratory-confirmed COVID-19 recruited from 43 countries between 30 January and 3 August 2020. Logistic regression was performed to evaluate relationships of age and sex to published COVID-19 case definitions and the most commonly reported symptoms. Results: ‘Typical’ symptoms of fever (69%), cough (68%) and shortness of breath (66%) were the most commonly reported. 92% of patients experienced at least one of these. Prevalence of typical symptoms was greatest in 30- to 60-year-olds (respectively 80, 79, 69%; at least one 95%). They were reported less frequently in children (≤ 18 years: 69, 48, 23; 85%), older adults (≥ 70 years: 61, 62, 65; 90%), and women (66, 66, 64; 90%; vs. men 71, 70, 67; 93%, each P < 0.001). The most common atypical presentations under 60 years of age were nausea and vomiting and abdominal pain, and over 60 years was confusion. Regression models showed significant differences in symptoms with sex, age and country. Interpretation: This international collaboration has allowed us to report reliable symptom data from the largest cohort of patients admitted to hospital with COVID-19. Adults over 60 and children admitted to hospital with COVID-19 are less likely to present with typical symptoms. Nausea and vomiting are common atypical presentations under 30 years. Confusion is a frequent atypical presentation of COVID-19 in adults over 60 years. Women are less likely to experience typical symptoms than men

Variabilité de la réponse pharmacologique, modélisation et influence des plans expérimentaux

The increasing number of patients with chronic diseases, most of whom are subject to long-term treatment, justifies the exploration and characterisation of phenotypic and genetic factors of pharmacological response. The identification and estimation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic variability involved in the response to a treatment are essential steps in this exploration to achieve precision medicine. We studied the re-introduction of β-blockers after cardiac surgery in a prospective multicentre cohort of patients receiving chronic β-blocker therapy and who underwent cardiac surgery. With a landmark analysis, we have shown the efficacy of reintroducing β-blockers 72 hours after cardiac surgery on the occurrence of atrial fibrillation. We modelled, using a population approach, the serum, erythrocyte and urine concentration data of once-daily sustained-release lithium in bipolar patients undergoing treatment for at least two years. A clinical research protocol was then written, with an optimization of sampling times, based on the pharmacokinetic model obtained, to characterise inter- and intra-individual variability and to identify predictive factors of the prophylactic response to lithium. We evaluated, by simulation, the impact of the crossover versus parallel design, as well as the choice of statistical model during the analysis, in pharmacogenetic studies evaluating two treatments (candidate and reference) when a genetic polymorphism increases or not the efficacy of the candidate treatment compared to the reference. The results of this simulation study show that the choice of the model and the choice of the experimental design strongly affect not only the type I error and the power to detect a gene-treatment interaction, but also the correct allocation of the treatment. This work reinforces the need to use adequate statistical tools and experimental designs in the analysis of a clinical trial or pharmacoepidemiological study to characterize and quantify the variability of the pharmacological response.Le nombre croissant de patients ayant une maladie chronique, pour la plupart assujettis à la prise d’un traitement au long terme, justifie l’exploration et la caractérisation des facteurs phénotypiques et génétiques de la réponse pharmacologique. L’identification et l’estimation de la variabilité pharmacocinétique-pharmacodynamique impliquée dans la réponse à un traitement sont des étapes indispensables de cette exploration pour aboutir à une médecine de précision. Nous avons étudié la réintroduction des β-bloquants après chirurgie cardiaque dans une cohorte multicentrique prospective conduite chez des patients recevant un traitement chronique par β-bloquants et ayant subi une chirurgie cardiaque. Avec une analyse par landmark, nous avons montré l’efficacité, sur la prévention de la survenue de fibrillation auriculaire, de la réintroduction de β-bloquants 72h après chirurgie cardiaque. Nous avons modélisé, par approche de population, les données de concentration sérique, érythrocytaire et urinaire du lithium à libération prolongé administré en une prise par jour chez des patients bipolaires sous traitement depuis au moins deux ans. Un protocole de recherche clinique a ensuite été rédigé, avec une optimisation des temps de prélèvements, basée sur le modèle pharmacocinétique obtenu, pour caractériser les variabilités inter- et intra-individuelles et identifier les facteurs prédictifs de la réponse prophylactique au lithium. Nous avons évalué, par simulation, l'impact du plan expérimental croisé par rapport au plan parallèle, ainsi que le choix du modèle statistique d’analyse, pour des études pharmacogénétiques évaluant deux traitements (candidat et référence) lorsqu'un polymorphisme génétique augmente ou non l’efficacité du traitement candidat par rapport à la référence. Les résultats de cette étude de simulation montrent que le choix du modèle d'abord, puis le choix du plan expérimental ensuite affectent fortement non seulement l’erreur de type I et la puissance de détecter une interaction gène-traitement, mais aussi l'attribution correcte du traitement. Ces travaux confortent la nécessité d’utiliser des outils statistiques et des plans expérimentaux adéquats dans l’analyse d’un essai clinique ou d’une étude pharmaco-épidémiologique pour caractériser et quantifier la variabilité de la réponse pharmacologique

Variability of pharmacological response, modeling and influence of experimental designs

Le nombre croissant de patients ayant une maladie chronique, pour la plupart assujettis à la prise d’un traitement au long terme, justifie l’exploration et la caractérisation des facteurs phénotypiques et génétiques de la réponse pharmacologique. L’identification et l’estimation de la variabilité pharmacocinétique-pharmacodynamique impliquée dans la réponse à un traitement sont des étapes indispensables de cette exploration pour aboutir à une médecine de précision. Nous avons étudié la réintroduction des β-bloquants après chirurgie cardiaque dans une cohorte multicentrique prospective conduite chez des patients recevant un traitement chronique par β-bloquants et ayant subi une chirurgie cardiaque. Avec une analyse par landmark, nous avons montré l’efficacité, sur la prévention de la survenue de fibrillation auriculaire, de la réintroduction de β-bloquants 72h après chirurgie cardiaque. Nous avons modélisé, par approche de population, les données de concentration sérique, érythrocytaire et urinaire du lithium à libération prolongé administré en une prise par jour chez des patients bipolaires sous traitement depuis au moins deux ans. Un protocole de recherche clinique a ensuite été rédigé, avec une optimisation des temps de prélèvements, basée sur le modèle pharmacocinétique obtenu, pour caractériser les variabilités inter- et intra-individuelles et identifier les facteurs prédictifs de la réponse prophylactique au lithium. Nous avons évalué, par simulation, l'impact du plan expérimental croisé par rapport au plan parallèle, ainsi que le choix du modèle statistique d’analyse, pour des études pharmacogénétiques évaluant deux traitements (candidat et référence) lorsqu'un polymorphisme génétique augmente ou non l’efficacité du traitement candidat par rapport à la référence. Les résultats de cette étude de simulation montrent que le choix du modèle d'abord, puis le choix du plan expérimental ensuite affectent fortement non seulement l’erreur de type I et la puissance de détecter une interaction gène-traitement, mais aussi l'attribution correcte du traitement. Ces travaux confortent la nécessité d’utiliser des outils statistiques et des plans expérimentaux adéquats dans l’analyse d’un essai clinique ou d’une étude pharmaco-épidémiologique pour caractériser et quantifier la variabilité de la réponse pharmacologique.The increasing number of patients with chronic diseases, most of whom are subject to long-term treatment, justifies the exploration and characterisation of phenotypic and genetic factors of pharmacological response. The identification and estimation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic variability involved in the response to a treatment are essential steps in this exploration to achieve precision medicine. We studied the re-introduction of β-blockers after cardiac surgery in a prospective multicentre cohort of patients receiving chronic β-blocker therapy and who underwent cardiac surgery. With a landmark analysis, we have shown the efficacy of reintroducing β-blockers 72 hours after cardiac surgery on the occurrence of atrial fibrillation. We modelled, using a population approach, the serum, erythrocyte and urine concentration data of once-daily sustained-release lithium in bipolar patients undergoing treatment for at least two years. A clinical research protocol was then written, with an optimization of sampling times, based on the pharmacokinetic model obtained, to characterise inter- and intra-individual variability and to identify predictive factors of the prophylactic response to lithium. We evaluated, by simulation, the impact of the crossover versus parallel design, as well as the choice of statistical model during the analysis, in pharmacogenetic studies evaluating two treatments (candidate and reference) when a genetic polymorphism increases or not the efficacy of the candidate treatment compared to the reference. The results of this simulation study show that the choice of the model and the choice of the experimental design strongly affect not only the type I error and the power to detect a gene-treatment interaction, but also the correct allocation of the treatment. This work reinforces the need to use adequate statistical tools and experimental designs in the analysis of a clinical trial or pharmacoepidemiological study to characterize and quantify the variability of the pharmacological response

Variabilité de la réponse pharmacologique, modélisation et influence des plans expérimentaux

The increasing number of patients with chronic diseases, most of whom are subject to long-term treatment, justifies the exploration and characterisation of phenotypic and genetic factors of pharmacological response. The identification and estimation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic variability involved in the response to a treatment are essential steps in this exploration to achieve precision medicine. We studied the re-introduction of β-blockers after cardiac surgery in a prospective multicentre cohort of patients receiving chronic β-blocker therapy and who underwent cardiac surgery. With a landmark analysis, we have shown the efficacy of reintroducing β-blockers 72 hours after cardiac surgery on the occurrence of atrial fibrillation. We modelled, using a population approach, the serum, erythrocyte and urine concentration data of once-daily sustained-release lithium in bipolar patients undergoing treatment for at least two years. A clinical research protocol was then written, with an optimization of sampling times, based on the pharmacokinetic model obtained, to characterise inter- and intra-individual variability and to identify predictive factors of the prophylactic response to lithium. We evaluated, by simulation, the impact of the crossover versus parallel design, as well as the choice of statistical model during the analysis, in pharmacogenetic studies evaluating two treatments (candidate and reference) when a genetic polymorphism increases or not the efficacy of the candidate treatment compared to the reference. The results of this simulation study show that the choice of the model and the choice of the experimental design strongly affect not only the type I error and the power to detect a gene-treatment interaction, but also the correct allocation of the treatment. This work reinforces the need to use adequate statistical tools and experimental designs in the analysis of a clinical trial or pharmacoepidemiological study to characterize and quantify the variability of the pharmacological response.Le nombre croissant de patients ayant une maladie chronique, pour la plupart assujettis à la prise d’un traitement au long terme, justifie l’exploration et la caractérisation des facteurs phénotypiques et génétiques de la réponse pharmacologique. L’identification et l’estimation de la variabilité pharmacocinétique-pharmacodynamique impliquée dans la réponse à un traitement sont des étapes indispensables de cette exploration pour aboutir à une médecine de précision. Nous avons étudié la réintroduction des β-bloquants après chirurgie cardiaque dans une cohorte multicentrique prospective conduite chez des patients recevant un traitement chronique par β-bloquants et ayant subi une chirurgie cardiaque. Avec une analyse par landmark, nous avons montré l’efficacité, sur la prévention de la survenue de fibrillation auriculaire, de la réintroduction de β-bloquants 72h après chirurgie cardiaque. Nous avons modélisé, par approche de population, les données de concentration sérique, érythrocytaire et urinaire du lithium à libération prolongé administré en une prise par jour chez des patients bipolaires sous traitement depuis au moins deux ans. Un protocole de recherche clinique a ensuite été rédigé, avec une optimisation des temps de prélèvements, basée sur le modèle pharmacocinétique obtenu, pour caractériser les variabilités inter- et intra-individuelles et identifier les facteurs prédictifs de la réponse prophylactique au lithium. Nous avons évalué, par simulation, l'impact du plan expérimental croisé par rapport au plan parallèle, ainsi que le choix du modèle statistique d’analyse, pour des études pharmacogénétiques évaluant deux traitements (candidat et référence) lorsqu'un polymorphisme génétique augmente ou non l’efficacité du traitement candidat par rapport à la référence. Les résultats de cette étude de simulation montrent que le choix du modèle d'abord, puis le choix du plan expérimental ensuite affectent fortement non seulement l’erreur de type I et la puissance de détecter une interaction gène-traitement, mais aussi l'attribution correcte du traitement. Ces travaux confortent la nécessité d’utiliser des outils statistiques et des plans expérimentaux adéquats dans l’analyse d’un essai clinique ou d’une étude pharmaco-épidémiologique pour caractériser et quantifier la variabilité de la réponse pharmacologique

Variabilité de la réponse pharmacologique, modélisation et influence des plans expérimentaux

The increasing number of patients with chronic diseases, most of whom are subject to long-term treatment, justifies the exploration and characterisation of phenotypic and genetic factors of pharmacological response. The identification and estimation of the pharmacokinetic-pharmacodynamic variability involved in the response to a treatment are essential steps in this exploration to achieve precision medicine. We studied the re-introduction of β-blockers after cardiac surgery in a prospective multicentre cohort of patients receiving chronic β-blocker therapy and who underwent cardiac surgery. With a landmark analysis, we have shown the efficacy of reintroducing β-blockers 72 hours after cardiac surgery on the occurrence of atrial fibrillation. We modelled, using a population approach, the serum, erythrocyte and urine concentration data of once-daily sustained-release lithium in bipolar patients undergoing treatment for at least two years. A clinical research protocol was then written, with an optimization of sampling times, based on the pharmacokinetic model obtained, to characterise inter- and intra-individual variability and to identify predictive factors of the prophylactic response to lithium. We evaluated, by simulation, the impact of the crossover versus parallel design, as well as the choice of statistical model during the analysis, in pharmacogenetic studies evaluating two treatments (candidate and reference) when a genetic polymorphism increases or not the efficacy of the candidate treatment compared to the reference. The results of this simulation study show that the choice of the model and the choice of the experimental design strongly affect not only the type I error and the power to detect a gene-treatment interaction, but also the correct allocation of the treatment. This work reinforces the need to use adequate statistical tools and experimental designs in the analysis of a clinical trial or pharmacoepidemiological study to characterize and quantify the variability of the pharmacological response.Le nombre croissant de patients ayant une maladie chronique, pour la plupart assujettis à la prise d’un traitement au long terme, justifie l’exploration et la caractérisation des facteurs phénotypiques et génétiques de la réponse pharmacologique. L’identification et l’estimation de la variabilité pharmacocinétique-pharmacodynamique impliquée dans la réponse à un traitement sont des étapes indispensables de cette exploration pour aboutir à une médecine de précision. Nous avons étudié la réintroduction des β-bloquants après chirurgie cardiaque dans une cohorte multicentrique prospective conduite chez des patients recevant un traitement chronique par β-bloquants et ayant subi une chirurgie cardiaque. Avec une analyse par landmark, nous avons montré l’efficacité, sur la prévention de la survenue de fibrillation auriculaire, de la réintroduction de β-bloquants 72h après chirurgie cardiaque. Nous avons modélisé, par approche de population, les données de concentration sérique, érythrocytaire et urinaire du lithium à libération prolongé administré en une prise par jour chez des patients bipolaires sous traitement depuis au moins deux ans. Un protocole de recherche clinique a ensuite été rédigé, avec une optimisation des temps de prélèvements, basée sur le modèle pharmacocinétique obtenu, pour caractériser les variabilités inter- et intra-individuelles et identifier les facteurs prédictifs de la réponse prophylactique au lithium. Nous avons évalué, par simulation, l'impact du plan expérimental croisé par rapport au plan parallèle, ainsi que le choix du modèle statistique d’analyse, pour des études pharmacogénétiques évaluant deux traitements (candidat et référence) lorsqu'un polymorphisme génétique augmente ou non l’efficacité du traitement candidat par rapport à la référence. Les résultats de cette étude de simulation montrent que le choix du modèle d'abord, puis le choix du plan expérimental ensuite affectent fortement non seulement l’erreur de type I et la puissance de détecter une interaction gène-traitement, mais aussi l'attribution correcte du traitement. Ces travaux confortent la nécessité d’utiliser des outils statistiques et des plans expérimentaux adéquats dans l’analyse d’un essai clinique ou d’une étude pharmaco-épidémiologique pour caractériser et quantifier la variabilité de la réponse pharmacologique

Facteur de variabilité de la pharmacocinétique de l'imipénème en réanimation (analyse par approche de population d'une étude clinique prospective)

PARIS-BIUP (751062107) / SudocSudocFranceF