O que a farmacologia ensina sobre a fisiopatologia dos transtornos obsessivo-compulsivos

Once considered rare and resistant to treatments, obsessive-compulsive disorders (OCD) has now emerged as one the most common psychiatric conditions, with a lifetime prevalence of about 2.5 %, and as a major cause of long-term disability to patients and their families. The treatment of OCD has changed dramatically over the last decade following the introduction of selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs), such as fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, citalopram, which provide symptom remission in about 60% of the patients. OCD is unique in the response to serotonergic agents and it has been clearly demonstrated that non-serotonergic antidepressants such as desipramine have no effect. The specific response of OCD patients to SSRIs has emphasized the possible role of the main target of these drugs, namely the 5-HT system, in the pathophysiology of the disorder. If the role of 5-HT in OCD is not questionable, future studies should be directed towards the elucidation of the 5-HT receptor subtypes involved, of the second messengers transducing the signal, as well as of the interactions between 5-HT and the other neurotransmitters

Activation Of Trpv1 Channel Contributes To Serotonin-Induced Constriction Of Mouse Facial Artery

Tight regulation of cephalic blood circulation is critical under normal physiological conditions, and dysregulation of blood flow to the head occurs in pathophysiological situations such as stroke and migraine headache. The facial artery is an extracranial artery which is one of branches from the external carotid artery territory and its extracranial position indicates its importance in regulating head hemodynamics. Transient receptor potential vanniloid type 1 (TRPV1) is a cation channel permeable to Ca2+ and Na+. Intracellular Ca2+ increase causes vasoconstriction. A previous study indicated the presence of TRPV1 in smooth muscle cells in the facial artery. Protein kinase C (PKC) is found to sensitize TRPV1 channels in neurons. Our lab\u27s preliminary data suggested PKC modulates TRPV1 in the middle meningeal artery. Serotonin (5-HT) is an endogenous vasoconstrictor, and the 5-HT2 receptor is a Gq-protein-coupled receptor that activates PKC. In the present study, we found that 5-HT caused facial artery constriction. Thus, we studied whether TRPV1 channel acting as a Ca2+ entry channel is involved in 5-HT induced facial artery constriction. We used a pressurized arteriography technique to examine the artery diameter. The results indicate that 1) TRPV1 antagonist blunted 30 nM 5-HT-induced mouse facial artery constriction. 5-HT constriction on the facial artery from TRPV1 knock out mice was significantly blunted compared to the constriction on the facial artery from wild type mice; 2) PKC, which is a downstream signaling molecule of 5-HT2 receptor, is involved in capsaicin (TRPV1 agonist)-induced facial artery constriction; 3) 5-HT-induced facial artery constriction is mediated mostly by activation of 5-HT1 and 5-HT2 receptors; 4) 5-HT2 but not 5-HT1 receptor is involved in 5-HT-induced facial artery constriction via opening of TRPV1 channels; 5) PKC may be involved in 5-HT-induced facial artery constriction; 6) The L-type-voltage-dependent Ca2+ channel is involved in 5-HT-induced facial artery constriction. We conclude that activation of TRPV1 channel contributes to serotonin-induced 5-HT2 receptor-mediated constriction of the mouse facial artery

Effects of the serotonergic agonist mCPP on male rats in the quinpirole sensitization model of obsessive–compulsive disorder (OCD)

RATIONALE: The serotonergic agonist, meta-chlorophenylpiperazine (mCPP), produces inconsistent effects on obsessive-compulsive disorder (OCD) symptoms, perhaps because clinical studies have not utilized a homogenous OCD subgroup of patients. OBJECTIVES: This study aimed to evaluate mCPP effects on functional components of compulsive checking, using the quinpirole sensitization rat model of OCD. METHODS: In study 1, the effects of mCPP were evaluated in quinpirole rats with compulsive checking. Two experimental groups were co-injected with quinpirole (0.125 mg/kg) and mCPP (0.625 or 1.25 mg/kg), while one control group was co-injected with quinpirole (0.125 mg/kg) and saline and the other control group received co-injections of saline. In study 2, mCPP (0, 0.3125, 0.625, and 1.25 mg/kg) was administered repeatedly to naïve rats and induction of compulsive checking evaluated. RESULTS: mCPP significantly attenuated quinpirole-induced compulsive checking behavior by reducing vigor of checking (indexed by frequency of checking and length of check) and increasing rest after a bout of checking (indexed by time to the next checking bout), but it did not affect focus on the task of checking (indexed by recurrence time of checking and number of stops before returning to check). In naïve rats, mCPP did not induce compulsive behavior, but the highest dose reduced vigor of checking performance compared to saline controls. CONCLUSIONS: mCPP did not exacerbate or induce compulsive checking behavior. Instead, it ameliorated compulsive checking by reducing vigor of checking and increasing post-checking satiety, without affecting focus on checking. Ameliorative effects of mCPP may involve 5HT2A/2C receptors in substantia nigra pars reticulata that inhibit expression of motor vigor

Sponsorship and conflict of interest inexistent. What pharmacology teaches us about the pathophysiology of obsessive-compulsive disorder O que a farmacologia ensina sobre a fisiopatologia dos transtornos obsessivo-compulsivos

Once considered rare and resistant to treatments, obsessive-compulsive disorders (OCD) has now emerged as one the most common psychiatric conditions, with a lifetime prevalence of about 2.5 %, and as a major cause of long-term disability to patients and their families. The treatment of OCD has changed dramatically over the last decade following the introduction of selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitors (SSRIs), such as fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline, citalopram, which provide symptom remission in about 60% of the patients. OCD is unique in the response to serotonergic agents and it has been clearly demonstrated that non-serotonergic antidepressants such as desipramine have no effect. The specific response of OCD patients to SSRIs has emphasized the possible role of the main target of these drugs, namely the 5-HT system, in the pathophysiology of the disorder. If the role of 5-HT in OCD is not questionable, future studies should be directed towards the elucidation of the 5-HT receptor subtypes involved, of the second messengers transducing the signal, as well as of the interactions between 5-HT and the other neurotransmitters. Obsessive-compulsive disorder. Serotonergic drugs. Serotonin reuptake inhibitors. Psychopharmacology. Serotonin receptors. Signal transduction. Antes considerado de ocorrência rara e resistente ao tratamento, o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é atualmente um dos problemas mais comuns em psiquiatria, com uma prevalência de cerca de 2,5%, e uma das principais causas de incapacidade a longo prazo tanto para pacientes como para suas famílias. Na última década, o tratamento do TOC conheceu mudanças drásticas com a introdução dos inibidores seletivos de captação de serotonina (ISCS), tais como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e citalopram, que proporcionam remissão dos sintomas em cerca de 60% dos pacientes. O TOC responde de forma singular aos agentes serotoninérgicos, mas tal efeito não ocorre quando são usados antidepressivos não-serotoninérgicos, como a desipramina, como foi bem demonstrado. A resposta específica dos pacientes com TOC aos ISCS reforça o possível papel do principal alvo destas drogas, o sistema serotoninérgico, na fisiopatologia deste transtorno. Se o papel da serotonina no TOC é inquestionável, então os futuros estudos devem ser direcionados para o esclarecimento dos subtipos de receptores de serotonina e de mensageiros secundários na transdução do sinal, assim como das interações entre a serotonina e outros neurotransmissores. Transtorno obsessivo-compulsivo. Agentes serotoninérgicos. Inibidores da captação de serotonina. Psicofarmacologia. Receptores de serotonina. Transdução de sinal. Abstract Keywords Resumo Descritore

Serotonin receptor mechanisms in anti-depressant action

Bibliography: leaves 221-270.Serotonin neurones have been implicated in the pathophysiology and treatment of clinical depression to a greater degree than any other neurotransmitter. Additionally, serotonin pathways may playa role in the pathophysiology and treatment of eating disorders, anxiety states and schizophrenia. Molecular biological studies have confirmed pharmacological evidence suggesting the existence of multiple serotonin receptor subtypes and the genes for these receptors, as well as that of the serotonin transporter, have common polymorphic variants. To investigate the effect of repeated treatment with selective serotonin fe-uptake inhibitors (SSRI's) on the function of central 5-HT2C receptors. To assess the effect of polymorphic variation in the 5-HT2c receptor and serotonin transporter on functional responses to selective pharmacological challenge. To determine whether polymorphic variation in the 5-HT receptor and serotonin transporter influence the clinical response of patients with major depression to treatment with serotonergic antidepressants. To assess the effect of repeated treatment with selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRI's) on the function of central 5-HT2c receptors I used the 5-HT2C receptor agonist, m-chlorophenylpiperazine (m-CPP) as a 5-HT2c probe in a neuroendocrine challenge paradigm. I used the same approach to assess whether polymorphic variation in the 5-HT2c receptor (serine vs cysteine substitution) was associated with differences in functional response to 5-HT2C receptor challenge. I then studied whether polymorphic variation in the serotonin transporter promotor region (long versus short form) was associated with differing functional responses to acute challenge with clomipramine, a tricyclic antidepressant with a high affinity for the serotonin transporter. Finally, I studied whether either of these polymorphic variants influenced the clinical response of patients with major depression to treatment with SSRI's and clomipramine. SSRI treatment significantly lowered the sensitivity of 5-HT2c receptors as predicted from animal experimental studies. However polymorphic variation in the 5-HTzc receptor did not significantly influence functional responses to m-CPP challenge. In contrast polymorphic variation in the serotonin transporter was associated with differing neuroendocrine responses to acute clomipramine challenge with greater prolactin release being seen in subjects with the long polymorphic variant. Neither the 5-HTzc nor the transporter polymorphisms correlated with clinical response to SSRI and clomipramine treatment in patients with major depression. The ability of SSRI's to produce a functional down-regulation of 5-HTzc receptors may be relevant to certain of their therapeutic effects. Polymorphic variation in the 5-HT2c receptor (serine vs cysteine) seems unlikely to explain functional differences in responses to 5-HTzc receptor challenge or antidepressant responses to SSRI treatment. In contrast variation in the serotonin transporter promotor is associated with differing functional responses to acute serotonin re-uptake blockade. However, this did not correlate with clinical response to longer-term SSRI treatment

DRD2, DRD3, and HTR2A Single-Nucleotide Polymorphisms Involvement in High Treatment Resistance to Atypical Antipsychotic Drugs

Background: The objective of this study was to investigate the DRD2 rs1800497, rs1799732, rs1801028, DRD3 rs6280, and HTR2A rs6314, rs7997012, and rs6311 single-nucleotide polymorphism (SNP) correlations with resistance to second-generation antipsychotics (SGAs) in a real-world sample of patients with treatment-resistant mental disorders. Methods: We divided 129 participants into a high treatment resistance (HTR) group (current treatment with two SGAs, or clozapine, or classic neuroleptics for a failure of previous SGAs trials) and a low treatment resistance (LTR) group (current treatment with one atypical antipsychotic). We used Next-Generation Sequencing on DNA isolated from peripheral blood samples to analyze the polymorphisms. We performed logistic regression to search for predictors of HTR membership. Results: A diagnosis of schizophrenia significantly predicted the HTR membership compared to other diagnoses. Other predictors were the DRD3 rs6280 C|T (OR = 22.195) and T|T (OR = 18.47) vs. C|C, HTR2A rs7997012 A|G vs. A|A (OR = 6.859) and vs. G|G (OR = 2.879), and DRD2 rs1799732 I|I vs. D|I (OR = 12.079) genotypes. Conclusions: A diagnosis of schizophrenia and the DRD2 rs1799732, DRD3 rs6280, and HTR2A rs7997012 genotypes can predict high treatment resistance to SGAs

Biological markers for anxiety disorders, OCD and PTSD: A consensus statement. Part II: Neurochemistry, neurophysiology and neurocognition.

OBJECTIVE: Biomarkers are defined as anatomical, biochemical or physiological traits that are specific to certain disorders or syndromes. The objective of this paper is to summarise the current knowledge of biomarkers for anxiety disorders, obsessive-compulsive disorder (OCD) and posttraumatic stress disorder (PTSD). METHODS: Findings in biomarker research were reviewed by a task force of international experts in the field, consisting of members of the World Federation of Societies for Biological Psychiatry Task Force on Biological Markers and of the European College of Neuropsychopharmacology Anxiety Disorders Research Network. RESULTS: The present article (Part II) summarises findings on potential biomarkers in neurochemistry (neurotransmitters such as serotonin, norepinephrine, dopamine or GABA, neuropeptides such as cholecystokinin, neurokinins, atrial natriuretic peptide, or oxytocin, the HPA axis, neurotrophic factors such as NGF and BDNF, immunology and CO2 hypersensitivity), neurophysiology (EEG, heart rate variability) and neurocognition. The accompanying paper (Part I) focuses on neuroimaging and genetics. CONCLUSIONS: Although at present, none of the putative biomarkers is sufficient and specific as a diagnostic tool, an abundance of high quality research has accumulated that should improve our understanding of the neurobiological causes of anxiety disorders, OCD and PTSD.The present work was supported by the Anxiety Disorders Research Network (ADRN) within the European College of Neuropsychopharmacology Network Initiative (ECNP-NI). Katherina Domschke’s work was supported by the German Research Foundation (DFG), Collaborative Research Centre “Fear, Anxiety, Anxiety Disorders” SFB-TRR-58, project C02.This is the author accepted manuscript. The final version is available from Taylor & Francis via http://dx.doi.org/10.1080/15622975.2016.119086

Potentiel thérapeutique de JJ-3-42, un nouvel agoniste sélectif des récepteurs 5-HT2C, dans le traitement des maladies psychiatriques

Introduction: Dernièrement, différents éléments de preuve soutiennent les avantages potentiels de l'activation des récepteurs 5-HT2C dans divers troubles psychiatriques. À cet égard, JJ-3-42, un agoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT2C, a démontré un profil prometteur dans des études préliminaires chez l'animal. Cependant, l'étendue des réponses centrales de ce nouveau composé dans diverses dimensions du comportement des animaux n'est pas encore claire. Dans cette étude, nous avons étudié les implications thérapeutiques possibles de l'activation des récepteurs 5-HT2C après l'administration de JJ-3-42 à l'aide d'un large éventail de modèles animaux de troubles mentaux. Méthodes: Dans un premier temps, nous avons examiné les résultats principaux de JJ-3-42 dans une batterie de tests comportementaux chez le modèle de souris TPH2-KI avec une déficience importante de sérotonine dans le cerveau. Plusieurs tests standards liés à la cognition, à l'anxiété, aux interactions sociales et au comportement répétitif/compulsif des animaux ont été utilisés. Dans cette étude et pour la première fois, nous avons comparé JJ3-42 à un ligand de sérotonine endogène non sélectif, le 5-HTP, et à un agoniste puissant et sélectif des récepteurs 5-HT2C, CP809.101, dans une cohorte de souris de type sauvage et homozygote (HO) TPH2-KI R439H. Deuxièmement, nous avons examiné les propriétés modulatrices de JJ-3-42 sur le système de la dopamine en utilisant des indices d'activité locomotrice d'animaux de type sauvage dans différents paradigmes. À cet égard, l'efficacité de JJ-3-42 à résister à l'activité hyperlocomotrice des animaux suite à l'administration de différents psychostimulants a été évaluée. Par ailleurs, la réponse d'une injection aiguë de JJ-3-42 sur l'activité locomotrice innée de DAT-KO HO ainsi que la locomotion de souris DAT-KO HO épuisées en dopamine ont été testées. Enfin, l'effet du prétraitement quotidien de JJ-3-42 sur la réponse locomotrice d'une dose ‘challenge‘ de cocaïne chez des animaux sensibilisés a été étudié. Résultats: Nous avons observé une réduction significative des tendances comportementales répétitives et agressives des souris TPH2-KI HO après l'administration de divers agents sérotoninergiques. En utilisant deux agonistes sélectifs du récepteur 5- HT2C, CP809.101 et JJ-3-42, nous avons démontré que ces réponses bénéfiques étaient véhiculées par l'activation des récepteurs 5-HT2C dans le cerveau. De plus, nous avons enregistré un fort caractère pro-cognitif et anti-compulsif pour le nouvel agoniste de 5- HT2C, JJ-3-42, dans plusieurs paradigmes comportementaux du modèle murin TPH2-KI. Nos résultats indiquent le profil favorable de JJ-3-42 par rapport à l'autre agoniste sélectif de la 5-HT2C, CP809.10, dans les tests liés à l'anxiété. En fait, nos résultats indiquent qu’à une dose puissante et thérapeutique de 10 mg/kg, JJ-3-42 est dépourvu de toute réponse anxiogène significative chez l’animal. Dans la deuxième partie de nos expériences, JJ-3-42 a montré un profil antipsychotique robuste et dose-dépendant en résistant à l'hyperactivité normalement induite par l'administration d'apomorphine et d'amphétamine. Nos résultats démontrent qu’à une dose de 10 mg/kg, ce composé n’a aucun effet sur l’état hyperdopaminergique inné ou induit des animaux, mais qu’à 20 mg/kg, il diminue considérablement l’activité locomotrice des souris DAT-KO HO et des animaux traités par psychostimulants. Contrairement, JJ-3-42 à 10 mg/kg a potentialisé les réponses locomotrices de la cocaïne et du MK-801 chez des souris, soulignant la complexité de l'interaction des récepteurs de la sérotonine 5-HT2C et du système dopaminergique dans le cerveau. Enfin, le prétraitement quotidien des animaux avec JJ-3-42 à 10 mg/kg n'a pas modifié la réponse d'une dose de ‘challenge’ de cocaïne chez les souris sensibilisées par rapport à une solution saline dans un protocole de sensibilisation de sept jours. Conclusion: Ces résultats confirment les effets positifs de l'agoniste du récepteur 5-HT2C JJ-3-42 dans la régularisation de différentes dimensions comportementales chez les animaux. Nos résultats démontrent des propriétés antipsychotiques et procognitives convaincantes pour JJ-3-42 dans divers modèles animaux de troubles mentaux. Ce composé a permis de réduire l'impulsivité et d'améliorer la sociabilité des animaux, sans signe de réponse anxiogène. Ensemble, nos résultats suggèrent que JJ-3-42 pourrait posséder des indications thérapeutiques dans plusieurs dimensions de troubles mentaux telles que la schizophrénie, la toxicomanie ou les troubles obsessionnels compulsifs. Notre étude implique que ce médicament pourrait éventuellement entraîner moins d'effets secondaires et un meilleur contrôle des symptômes négatifs et cognitifs chez les patients psychiatriques. Enfin, nos résultats indiquent que JJ-3-42 pourrait réduire les indices d’agression et d’impulsivité sans provoquer d’anxiété dans la population cible. Considérant un besoin crucial de développer de nouveaux médicaments ayant une meilleure efficacité thérapeutique et des effets secondaires moindres, les résultats de cette thèse pourraient éventuellement conduire à une amélioration substantielle du traitement des maladies psychiatriques.Introduction: Recently, various lines of evidence support the potential benefits of 5-HT2C receptor activation in different psychiatric disorders. In this regard, JJ-3-42 a potent and selective 5-HT2C serotonin receptor agonist has demonstrated a promising profile in preclinical animal studies. However, the extent of central responses of this new compound in various dimensions of animal behaviour is not clear yet. In this study, we investigated the possible therapeutic implications of 5-HT2C receptor activation following the administration of JJ-3-42, using a wide range of animal models of mental disorders. Methods: Firstly, we examined the central outcomes of JJ-3-42 in a battery of behavioural tests in the brain-serotonin deficient TPH2-KI mouse model. Several standard tests related to cognition, anxiety, social interaction and repetitive/compulsive behaviour were used. In this study and for the very first time, we tested the JJ-3-42 molecule, side-by-side with a non-selective endogenous serotonin ligand, 5-HTP, and a potent and selective 5-HT2C receptor agonist, CP809.101, in a cohort of wild type and homozygote (HO) TPH2-KI R439H mice. Secondly, we examined the potential of JJ-3-42 to modulate the dopamine system using indexes of locomotor activity in wild type animals using different paradigms. In this regard, the efficiency of JJ-3-42 to resist the induced hyperlocomotor activity following the administration of different psychostimulants was evaluated. Moreover, the response of acute injection of JJ-3-42 on the innate locomotor activity of DAT-KO HO as well as the locomotion of dopamine depleted DAT-KO HO mice was tested. Finally, the effect of daily pre-treatment of JJ-3-42 on the locomotor response following cocaine administration in sensitized animals was studied. Results: We observed a significant reduction of repetitive and aggressive behavioural tendencies of TPH2-KI HO mice following the administration of various serotonergic agents. Using two selective 5-HT2C agonists CP809,101 and JJ-3-42, we showed that these beneficial responses were most likely carried via activation of 5-HT2C receptors in the brain. Moreover, we recorded a strong pro-cognitive and anti-compulsive character for the new 5-HT2C agonist JJ-3-42 across related behavioural paradigms in the TPH2-KI mouse model. Our results, also, indicate the favourable profile of JJ-3-42 compared to the other selective 5-HT2C agonist CP809.10 in anxiety-related tests. In fact, our findings show that, in contrast to the compounds, at a potent and therapeutic dose of 10 mg/kg, JJ-3-42 is devoid of any significant anxiogenic response in animals. In the second part of our experiments, JJ-3-42 shows a robust and dose-dependent antipsychotic profile by preventing hyperactivity of animals induced by the administration of apomorphine and amphetamine. Our results demonstrates that, at a lower dose of 10 mg/kg, this compound has no effect on the innate or induced hyperdopaminergic state of the animals while at 20 mg/kg, it reduces the locomotor activity in DAT-KO HO mice and psychostimulant-treated WT animals. On the other hand, JJ-3-42, at 10 mg/kg, potentiated the locomotor responses of cocaine and MK-801, pointing out a complex interaction of the serotonin 5-HT2C receptors and the dopamine system. Finally, our results indicate that the daily pre-treatment of animals with JJ-3-42 at 10 mg/kg, does not change the locomotor response of a challenge dose of cocaine in sensitized mice compared to saline in a seven-days sensitization protocol. Conclusion: These results confirm the positive behavioural outcomes of 5-HT2C receptor agonist JJ-3-42 administration in the regulation of different mouse behaviours. Our results indicate compelling antipsychotic and pro-cognitive properties of JJ-3-42 in various mouse models of mental disorders. This compound successfully reduced the impulsivity and improved the sociability of the animals with no evidence of anxiogenic response. Taken together, our findings suggest that JJ-3-42 might possess therapeutic indications in several dimensions of mental disorders such as schizophrenia, drug addiction or obsessivecompulsive disorders. Our study implies that this drug could conceivably lead to fewer side effects and better control of negative and cognitive symptoms in psychiatric patients. Finally, our results indicate that JJ-3-42 might reduce the aggression and impulsivity indexes in animals, which might point out to the clinical implication of this drug in the future. Considering the crucial need for the development of new drugs possessing better therapeutic efficiency and less side effects, the results presented in this thesis should be considered a substantial progress towards the advancement of the use of 5-HT2C drugs in the treatment of psychiatric disorders

Serotonin - a complex, puzzling biomarker in Autism Spectrum Disorder

Introdução: Hiperserotonemia tem sido reportada em pacientes com Perturbação do Espetro do Autismo (PEA) e nos seus familiares. Dado o potencial heurístico da serotonina, esta revisão narrativa visa discutir a plausibilidade biológica da possível existência de disfunção serotoninérgica na PEA, bem como a relevância e implicações clínicas do uso da serotonina como biomarcador. Métodos: Estudos em humanos e animais relativos a disfunção serotoninérgica na PEA foram pesquisados, bem como artigos que reportam medições sanguíneas de serotonina em pacientes com PEA e familiares de primeiro-grau. Não foi aplicado limite temporal, apenas artigos em Inglês foram incluídos. Resultados: Várias linhas de prova confirmam o envolvimento do sistema serotoninérgico na PEA. Níveis maternos e placentários de serotonina anormais podem influenciar o embrião, o que suporta o modelo da hiperserotonemia do desenvolvimento do autismo. É documentada hiperserotonemia em mais de 25% da população com PEA, sendo um possível traço familiar, possivelmente relacionado com o processamento plaquetário da serotonina, estando vários genes serotoninérgicos concebivelmente implicados. Dados existentes destacam a fiabilidade da hiperserotonemia como biomarcador e denotam a serotonina como uma potencial ligação entre o eixo microbiota-intestino-cérebro e a PEA. Conclusões: O sistema serotoninérgico desempenha um papel preponderante no neurodesenvolvimento, sendo que disfunção desta rede neuromodulatória pode estar implicada na PEA. Medição da serotonina providenciaria informações sobre mecanismos patofisiológicos e fatores de risco, identificaria subgrupos homogéneos de pacientes com uma trajetória delineada de desenvolvimento, facilitaria um diagnóstico mais preciso, enquanto preveria respostas terapêuticas, reações adversas e ajudaria no desenvolvimento de novas terapias. Investigação adicional é aconselhada, tendo em vista a promoção mais célere da translação destes conhecimentos das ciências básicas para a prática clínica.Background: Hyperserotonemia has been reported in Autism Spectrum Disorder (ASD) patients and their relatives. Due to serotonin's heuristic potential, this narrative review aims to discuss the biological plausibility of the serotonergic dysfunction hypothesis in ASD, as well as relevance and clinical implications of using serotonin as a biomarker. Methods: Human and animal studies addressing serotonergic dysfunction in ASD were surveyed, as well as articles reporting blood serotonin measurements in ASD patients and first-degree relatives. No time limit was applied, exclusively articles written in English were included. Results: Several lines of evidence confirm the involvement of the serotonergic system in ASD. Altered maternal and placental serotonin levels may influence the embryo, thus supporting the developmental hyperserotonemia model of autism. Hyperserotonemia is recorded in more than 25% of the ASD population and is thought to be a familiar trait, possibly related to platelet's handling of serotonin with several serotonergic genes conceivably implicated. Existing data highlights the reliability of hyperserotonemia as a biomarker and denotes serotonin as a potential nexus between the microbiome-gut-brain axis and ASD. Conclusions: The serotonin system plays a preponderant role in neurodevelopment, thus dysfunction of this neuromodulatory network might be implicated in ASD. Serotonin measurement would provide insights about pathophysiologic mechanisms and risk factors, identify homogenous subsets of patients with a delineated developmental trajectory, facilitate a more accurate diagnosis, while predicting treatment response, adverse reactions and help developing novel therapies. Further investigation is advised, as it will promote a faster translation of these basic science findings to clinical practice

The effects of serotonergic intervention on behavior and cerebral blood flow in obsessive-compulsive disorder

Psychiatrische stoornissen zijn zeer regelmatig voorkomende ziektebeelden die vaak grote gevolgen hebben voor het leven van patiënten. De ziekte heeft niet alleen invloed op de patiënt zelf, maar is tevens belastend voor andere gezinsleden, vrienden en kennissen. De klachten kunnen ook interfereren met prestaties op het werk. De obsessive-compulsieve stoornis (OCS) is in het dagelijks leven beter bekend als een ziekte die gepaard gaat met dwangklachten, waaronder bijvoorbeeld smetvrees of controledwang. Vaak vertellen mensen niet dat ze last hebben van deze klachten omdat ze zich ervoor schamen of niet weten dat het een ziekte is waarvoor behandelmogelijkheden bestaan. OCS komt in ongeveer 1,5% van de populatie voor en komt daarmee ongeveer even vaak voor als schizofrenie. OCS wordt gekenmerkt door dwanggedachten, zoals bijvoorbeeld de angst voor besmetting, ernstige twijfel of een handeling wel goed is gedaan of het volgen van vaste rigide regels voor bepaalde activiteiten (rituelen). Daarnaast komen dwanghandelingen voor, zoals heel frequent handen wassen, vele malen controleren of sloten van deuren of gaskranen wel dicht zijn. De dwangklachten brengen ernstige onrust en angst met zich mee, waar patiënten zeer onder lijden. Daarnaast kunnen de klachten uren per dag in beslag nemen. De gevolgen zijn niet onaanzienlijk; patiënten komen niet meer toe aan verplichtingen zoals bijvoorbeeld op tijd op het werk verschijnen of aan zorgtaken voor het gezin. Op de naasten heeft de ziekte een grote impact; zij moeten regelmatig naar de regels van de patiënt leven om deze zomin mogelijk te belasten en de minste angst te bezorgen. Dit brengt vaak conflicten in relaties teweeg en kan soms zelfs leiden tot het verbreken hiervan. Momenteel bestaat de behandeling van OCS uit medicatie en psychotherapie. De gouden standaard voor de behandeling met psychofarmaca is behandeling met antidepressiva die de serotonine huishouding in de hersenen beïnvloeden. Serotonine is één van de stoffen in de hersenen die informatie van de ene zenuwcel doorgeeft aan de volgende (neurotransmitter). De medicamenteuze behandeling heeft bij ongeveer 60% van de patiënten effect; een deel van deze patiënten wordt hiermee klachtenvrij, maar het overige deel van de mensen blijft met restklachten zitten. De medicatie langdurig moet worden gebruikt (jarenlang) om een opnieuw opvlammen van de ziekte te voorkomen. Veertig procent van de patiënten kunnen met medicatie echter niet worden geholpen. Naast medicijnen is cognitieve gedragstherapie een effectieve vorm van behandeling, waarbij patiënten leren om hun dwangklachten onder controle te krijgen. De huidige wetenschappelijke inzichten laten zien dat een aantal gebieden in de hersenen een belangrijke rol spelen in OCS. Uit het beeldvormend onderzoek is de betrokkenheid van de frontale cortex (voorhoofdskwab), het striatum en de thalamus (kernen in het midden van de hersenen) bij OCS gebleken. Deze gebieden maken deel uit van hersencircuits, waarin specifieke informatie wordt voortgeleid. Eén van de hypothesen van het onderliggend probleem bij OCS is dat een bepaald deel van de hersenen overactief is. Hierdoor zijn de gedachten over bijvoorbeeld besmet zijn niet vluchtig maar persisteren, waardoor deze gedachten steeds opnieuw worden ervaren. Als reactie op deze dwanggedachte zet een patiënt er een handeling tegenover (handen wassen) om de gedachte te verdrijven. Echter, mogelijk omdat het bepaalde hersengebied overactief is, blijft de gedachte steeds terugkeren en blijft betrokkene steeds maar weer de handen wassen. Onder normale omstandigheden komt er een zeer grote hoeveelheid aan informatie de hersenen binnen. Voordat deze tot ons bewustzijn doordringen worden deze echter al gefilterd door ons brein en wordt alleen de belangrijke informatie doorgelaten. Dit wordt de filterfunctie genoemd en het striatum heeft hierin waarschijnlijk een belangrijke rol. Bij OCS patiënten zou deze functie verstoord zijn. In verschillende onderzoeken waarbij klachten worden uitgelokt zie je een verhoogde activiteit in bovengenoemde hersengebieden. Wanneer patiënten worden behandeld en hun klachten verminderen, wordt er ook een daling in activiteit van betreffende hersengebieden gezien. Verschillende vragen over het ziektebeeld OCS blijven echter nog onbeantwoord; is het te voorspellen welke patiënten op welke medicijnen het beste zullen reageren? Behoren de verschillende dwangklachten tot hetzelfde ziektebeeld of bestaan er subtypen van de ziekte? Reageren de eventuele subtypen van de ziekten anders op verschillende behandelingen? Zijn er andere medicijnen die patiënten effectiever kunnen behandelen? Om OCS klachten te kunnen onderzoeken zijn er testsituaties ontwikkeld om dwangklachten bij patiënten voor een korte periode (ongeveer 2 uren) uit te lokken. Tijdens het ervaren van symptomen kunnen vervolgens vragenlijsten en metingen van verschillende aard worden verricht om meer inzicht in dit ziektebeeld te verkrijgen. Nadat de symptomen zijn weggeëbd wordt de testsituatie beëindigd. Deze tests, zogeheten symptoom-provocatie-tests (challenge-tests), kunnen worden uitgevoerd met farmacologische stoffen of door middel van voorwerpen waarvan bekend is dat ze bij betreffende patiënt klachten uitlokken. Uit de effectiviteit van antidepressiva die het serotonine systeem beïnvloeden bij OCS, blijkt de betrokkenheid van serotonine in dit ziektebeeld. De informatieoverdracht tussen zenuwcellen gebeurt door binding van de neurotransmitter aan een specifieke receptor. Voor de neurotransmitter serotonine zijn inmiddels 17 subtypen geïdentificeerd. Er zijn aanwijzingen dat een aantal subtypen een specifieke rol bij OCS zouden spelen. Eén van de meest onderzochte farmacologische stoffen bij OCS is mCPP (meta-chlorophenylpiperazine), dat affiniteit heeft voor de serotonine-2C-receptor. In dit proefschrift is onderzocht of bepaalde subtypen van de serotonine receptor een specifieke rol spelen bij OCS. Zowel de farmacologische stof mCPP werd onderzocht als ook sumatriptan, dat juist meer affiniteit heeft voor de serotonine-1D-receptor. In Hoofdstuk 2 worden de resultaten beschreven van een dubbelblind, placebo-gecontroleerd experiment waarbij 7 OCS-patiënten en 8 gezonde vrijwilligers een challenge test met mCPP (0.5 mg/kg p.o.) hebben ondergaan, en waarbij tevens een 99mTc-HMPAO-SPECT scan werd gemaakt. Hoofdstuk 3 beschrijft de resultaten van de studie waarbij 7 OCS-patiënten een placebo-gecontroleerde, dubbelblinde challenge test met mCPP (0.5 mg/kg p.o.) ondergingen, en waarbij eveneens een 99mTc-HMPAO-SPECT scan en een MRI scan werden vervaardigd . De effecten van de serotoine-1D-receptor agonist sumatriptan werden onderzocht in hoofdstuk 4, waarbij 15 OCS-patiënten een dubbelblinde, placebo-gecontroleerde symptoom-provocatie-test met sumatriptan 100 mg p.o. ondergingen. Zowel mCPP als sumatriptan bleek niet in staat om een significante (aanzienlijke) toename van dwangklachten te induceren. In de literatuur wordt in verschillende onderzoeken gevonden dat mCPP goed in staat is om een tijdelijke toename van dwangklachten te bewerkstelligen. Echter, er zijn ook verschillende onderzoeken beschreven waarin juist geen effect van mCPP op dwangklachten werd gezien. Deze verschillende resultaten kunnen worden verklaard door verschillen die er waren in het uitvoeren van de symptoom-provocatie-tests en de verschillende karakteristieken van patiënten (bijvoorbeeld geslacht, eerder medicatiegebruik, duur van de klachten, type klachten). Deze aspecten zouden een verklaring kunnen zijn voor de resultaten in dit proefschrift. Een andere verklaring voor de negatieve bevindingen in dit proefschrift ten aanzien van mCPP is de hoeveelheid mCPP in het bloed (mCPP-concentratie). In een aantal eerdere onderzoeken is gemeld dat bij patiënten die een hoge mCPP-concentratie hadden, weinig dwangklachten werden gerapporteerd. Maar bij lagere mCPP-spiegels werden juist meer dwangklachten gezien. Eén studie heeft dit onderzocht waarbij patiënten zowel een hoge als lage dosering mCPP kregen. Er werden respectievelijk weinig en veel dwangklachten gemeld 1. Een verschil in mCPP concentratie is daarom nog een mogelijke verklaring voor de wisselende resultaten in de literatuur en dit fenomeen zou nader moeten worden onderzocht. Sumatriptan was ook niet in staat om dwangklachten uit te lokken. Echter, er zijn een aantal kleinere onderzoeken die wel een toename van klachten beschrijven na toediening van sumatriptan. Daarnaast wordt er bij genetisch onderzoek gevonden dat de serotonine-1D-receptor een rol speelt bij OCS. Omdat er tot nu toe relatief weinig onderzoek naar de rol van de serotonine-1D-receptor bij OCS is gedaan, zal vervolgonderzoek hier meer helderheid over moeten verschaffen. Op grond van de huidige gegevens zou de rol van de serotonine-1D-receptor bij OCS niet direct kunnen worden uitgesloten. Tijdens de symptoom-provocatie-test zijn er meerdere factoren (voorzien en onvoorzien) welke de resultaten aanzienlijk kunnen beinvloeden. Als er bijvoorbeeld metingen van het angstniveau plaatsvinden kan het ook zijn dat er angst werd gemeten welke samenhing met het afnemen van bloed. Andersom kan de aanwezigheid van een arts juist geruststellend zijn waardoor er juist geen angst wordt gerapporteerd. In dit proefschrift wordt geconcludeerd dat standaardisering van symptoom-provocatie-tests een belangrijke factor is in de reproduceerbaarheid van dit soort onderzoek. In dit proefschrift is voorts met behulp van beeldvormend onderzoek onderzocht welke hersengebieden zijn betrokken bij OCS, nadat de symptomen met behulp van medicatie zijn verminderd. Tevens werd onderzocht welke hersengebieden betrokken zijn ten tijde van het manifest worden van OCS klachten. Het beeldvormend onderzoek werd verricht door middel van een SPECT-scan (Single Photon Emmision Computed Tomography) waarmee de bloeddoorstroming in de hersenen kan worden gemeten. Hiermee wordt informatie verkregen over de activiteit van verschillende hersengebieden en ook verandering in activiteit kan worden gemeten. Er werd tevens een MRI-scan vervaardigd om de precieze localisatie van de hersengebieden nauwkeurig te kunnen vastleggen. In Hoofdstuk 2 werd het effect van mCPP op de bloeddoorstroming in de hersenen gemeten met een 99mTc-HMPAO-SPECT scan. Om een meer nauwkeurige localisatie van de verschillende hersengebieden te waarborgen werd in Hoofdstuk 3 naast de 99mTc-HMPAO-SPECT scan een MRI scan gemaakt. Ondanks het feit dat in hoofdstuk 2 en 3 de toediening van mCPP geen significante toename van dwangklachten voor de hele groep liet zien, werd er wel een milde verergering van klachten gezien. De resultaten van de SPECT-scans waren dat er ten tijde van deze milde verergering van klachten een toename in de hersenactiviteit in met name de frontale cortex en het striatum was te zien. Het is denkbaar dat bij een bepaalde groep patiënten mCPP wel een toename van klachten laat zien, bijvoorbeeld mensen die lijden aan smetvrees, maar niet bij diegenen die last hebben van controledwang. Een aantal recente studies wijzen in deze richting 2. Bij een groep patiënten met OCS werden verschillende stimuli aangeboden die specifieke dwangklachten kunnen uitlokken: smetvrees, controledwang en verzameldwang. In deze studie werd gevonden dat de verschillende type symptomen verschillende hersengebieden activeerden. Dit zou een goede verklaring kunnen zijn waarom de eerdere onderzoeken steeds een iets ander resultaat laten zien. In die eerdere resultaten waren de patiënten die deelnamen aan het onderzoek namelijk niet geselecteerd op één type symptoom. In dit proefschrift wordt daarom geconcludeerd dat de rol van de hersengebieden bij patiënten met OCS duidelijker zullen worden wanneer verschillende symptoomgroepen van dit ziektebeeld apart zullen worden onderzocht. In hoofdstuk 5 werden 15 OCS-patiënten behandeld met het antidepressivum fluvoxamine gedurende 12 weken. Voorafgaande aan de behandeling en na 12 weken werd een 99mTc-HMPAO-SPECT scan vervaardigd en tevens een MRI scan gemaakt. Zeven van de 15 patiënten reageerden met een vermindering van klachten op de behandeling. Dit aantal was zoals verwacht op basis van eerdere bevindingen in de literatuur. Bij de patiënten die een vermindering van klachten rapporteerden, bleek de activiteit in de thalamus was verminderd. Dit werd echter niet gezien bij de patiënten waarbij fluvoxamine geen verbetering van klachten gaf. Eerder literatuuronderzoek geeft duidelijk de betrokkenheid aan van de thalamus in OCS en bevestigd dus de resultaten uit dit proefschrift. De thalamus lijkt een centrale rol te spelen in de bij OCS betrokken hersencircuits. De thalamus is een groot kerngebied in de hersenen en bestaat uit verschillende onderdelen. Het lijkt belangrijk om in de toekomst het OCS onderzoek ook te richten op de thalamus en met name op de betrokkenheid van de subthalame kernen bij OCS. REFERENCES 1. Erzegovesi S, Martucci L, Henin M, Bellodi L. Low versus standard dose mCPP challenge in obsessive-compulsive patients. Neuropsychopharmacology. 2001;24:31-36. 2. Mataix Cols D. Distinct neural correlates of washing, checking, and hoarding symptom. Archives of General Psychiatry. 2004;61:564.