Estabilidad de benzodiazepinas : estudios de Alprazolam y compuestos derivados

Abstract

Se ha estudiado la estabilidad de l,4 benzodiazepinas frente a diferentes factores ambientales. En primer lugar se estudian cinéticamente las reacciones de solvólisis de varias 0-aminobenzofenonas, los principales productos de degradación hidrolítica de Diazepam, (en estudios previos se había caracterizado cinco 0-aminobenzofenonas de la degradación por hidrólisis ácida de diazepam). El mecanismo de formación de estas cinco 0-aminobenzofenonas sigue un esquema complejo, en el presente estudio se describen los resultados de mediciones cinéticas realizados bajo diferentes condiciones de reacción, cálculo de las constantes de velocidad mediante la aplicación de un programa de calculo iterativo para proponer mecanismos de reacción consistentes con los resultados encontrados y diversas experiencias adicionales para confirmar los mismos. Por otra parte, también se presentan los resultados de los estudios de estabilidad de Alprazolam, (8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-s-triazo-[4,3-α][1,4]benzodiazepina), cuyo mecanismos de degradación es completamente diferente a las anteriores 1,4 benzodiazepinas ya que no es susceptible a la hidrólisis. Se estudió la estabilidad de este compuesto en diferentes condiciones de descomposición severas, mostrándose lábil solamente a la acción de la luz. Se aislaron los múltiples productos formados de este proceso de fotodegradación en soluciones de Alprazolam en medio acuoso y metanólico, mediante la aplicación de cromatografia de capa preparativa y se caracterizó los principales. Los resultados encontrados indican que el mecanismo de fotólisis es diferente de acuerdo al solvente. En solución acuosa se encontraron productos provenientes de la contracción del anillo diazepínico a un anillo de seis miembros, otro proveniente de la decloración de Alprazolam y otro de hidrólisis; mientras que en metanol predominaron dos compuestos provenientes de solvólisis. Se estudio mediante HPLC y Espectrofotometria de Fluorescencia la influencia del pH de las soluciones en la velocidad de descomposición, en orden a determinar las (kobs). Observándose que la fotodegradación es dependiente del pH de la solución: la velocidad de descomposición aumenta a medida que se disminuye el pH bajo condiciones naturales de estrés. Para concluir este trabajo se estudio la fotodegradación de Alprazolam en comprimidos comerciales, mediante un método de HPLC previamente validado. Dos de los productos aislados se forman bajo condiciones de radiación en estado sólido y bajo el influjo de la radiación solar.The stability of 1,4-benzodiazepines was studied under several environmental conditions. First of all, kinetic solvolytic studies were carried out with several 0-aminobenzophenones, which are the main hidrolytic degradation products of diazepam (in previous studies five 0-aminobenzophenones were characterized from diazepam under acidic hydrolysis conditions). The present study describes kinetic determinations carried out under different reaction conditions to elucidate the complex mechanism of formation of these five o-aminobenzophenones. An iterative procedure was developed for the calculation of the several reaction constants involved in the reaction of each 0-aminobenzophenone, a complete reaction scheme consistent with all the observed results was proposed and new experiences carried out to confirm the proposed steps and the likely intermediate involved. On the other hand, studies carried out on the stability of Alprazolam, (8-chlorol- 1-methy l-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-α] [1,4] bcnzodiazepine), are described. The behaviour of this triazolobenzodiazepine is completely different from other 1,4-benzodiazepines, since it is not sensitive to hydrolysis. The stability of alprazolam was studied under several stress condition; it was found that this drug is only sensitive to light irradiation. The several products formed uner the photodegradative processes of alprazolam solutions in aqueous as well as methanolic solutions were isolated by thin layer chromatography and the main degradation products were fully characterized. The observed results indicate that the photolysis mechanism is highly dependent of the solvent. In aqueous solution products arisen from the diazepine ring contraction to a more stable six-membered ring, other formed by alprazolam dichlorination and another from hydrolysis were observed. On the contrary, two different products were obtained from the methanolic photodegradation. The influence of pH on the rate of degradation was studied by HPLC and by fluorescence spectrometry. The kobs is pH dependent, it was observed that the rate of degradation increases as the pH decreases. Finally, the photodegradation of Alprazolam tablets was studied by an HPLC method previously validated. It was observed that the two main products are formed by irradiation by sun light in the solid state.Fil:Gallardo Cabrera, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina