Childhood trauma dependent activity of the NLRP3-inflammasome in depressed patients

Abstract

In der vorliegenden Dissertation wurde die Aktivität des NLRP3-Inflammasoms bei depressiven Patienten untersucht. Im Unterschied zu bisherigen klinischen Studien mit ähnlicher Thematik erfolgten sämtliche laborchemische Analysen im Rahmen einer Glukokortikoidchallenge, sodass initial die Auswirkung von Dexamethason auf die Expression der Gene des Inflammasoms analysiert wurde. Hier zeigte sich eine statistisch signifikante Expressionsabnahme des IL-1β (baseline) sowie eine Expressionszunahme von Caspase-1 zum zweiten Messzeitpunkt in Woche 4. Die Expression der Gene NLRP3 und IL-18 wurde allein durch Dexamethason nicht beeinflusst. Trotz verschiedener Erklärungsansätze, warum eine Expressionsänderung nicht bei allen Komponenten des NLRP3-Inflammasoms durch Dexamethason gleichermaßen verzeichnet werden konnte, wäre eine Replikation dieses Versuchs in einem größeren Patientenkollektiv interessant. Zur Detektion potentieller genetischer Einflüsse wurden regulatorische Unterschiede in Abhängigkeit von Single Nucleotide-Polymorphismen analysiert. Da für NLRP3 und Caspase-1 keine geeigneten Polymorphismen gefunden werden konnten, erhielten lediglich genetische Variationen des IL-18 (rs187238 und rs1946518) und IL-1β (rs16944) Einzug. Innerhalb von Carriermodellen, in denen Träger eines Allels zusammengefasst wurden, konnten keine genotypabhängigen Expressionsunterschiede des IL-18 und IL-1β beobachtet werden. Da genotypische Effekte häufig erst im Haplotypkontext hervortreten, wäre der Einbezug weiterer Variationen und eine damit verbundene genauere Repräsentation eines Gens eine sinnvolle Erweiterung bei der Untersuchung von Single Nucleotide-Polymorphismen. Der Hauptfokus der vorliegenden Arbeit war auf die Untersuchung von Genexpressionsunterschieden in Abhängigkeit von Kindheitstraumata sowie auf klinische, therapeutische und stressspezifische Aspekte vor diesem Hintergrund gerichtet. Das grundsätzliche Vorliegen eines Kindheitstraumas war mit einer Hochregulation von Caspase-1 und NLRP3, das Trauma einer emotionalen Vernachlässigung mit einer erhöhten Expression von NLRP3 assoziiert. Körperlich misshandelte Patienten exprimierten dagegen NLRP3 und IL-1β tendenziell geringer als rein depressive Patienten. Ähnliches zeigten emotional misshandelte Patienten für IL-1β. Die Aktivität des NLRP3-Inflammasoms wurde bisher nie in diesem Zusammenhang untersucht, sodass unsere Ergebnisse erstmals regulatorische Unterschiede einzelner Komponenten in Abhängigkeit verschiedener Traumatypen bei depressiven Patienten zur Diskussion stellen. Dies könnte einen möglichen Ansatz für zukünftige Behandlungsstrategien darstellen. In Anbetracht der reduzierten Patientenzahl sowie dem Fehlen gesunder Kontrollen wäre eine Wiederholung unserer Analysen in ähnlichem Setting zielführend. Klinische Aspekte einer Depression wie Suizidalität oder die Erkrankungsdauer sowie einzelne Stressoren waren bei statistischer Signifikanz ausnahmslos mit Kindheitstraumata assoziiert. Ein schlechteres Therapieansprechen ging mit einer körperlichen Vernachlässigung, einem sexuellem Missbrauch und tendenziell auch einer emotionalen Misshandlung einher. Unterschiede im Hinblick auf eine Therapieresponse und Krankheitsremission in Abhängigkeit der Traumasubtypen waren jedoch nicht signifikant, was allerdings dem kurzen Beobachtungszeitraum von 4 Wochen geschuldet sein könnte. Diesbezüglich wäre eine Bewertung nach einem längeren Zeitintervall von Interesse.In this study we investigated the activity of the NLRP3-inflammasome in depressed patients. In difference to previous clinical trials all analyzes were carried out using a glucocorticoid challenge test. First, the impact of Dexamethasone on gene expression levels was explored. We found a significant decrease of the expression levels of the IL-1β gene (baseline), as well as an increase in Caspase-1 gene expression to the second measurement point in week 4. Gene expression levels of NLRP3 and IL-18 were not influenced by Dexamethasone. Besides different approaches to explain this observation, a replication in a larger sample would be interesting. To cover genetic influences, differences in regulation within the context of single nucleotide polymorphisms were analyzed. As there were no adequate polymorphisms found for the NLRP3 gene and the Caspase-1 gene, only variants of the IL-18 gene (rs187238 and rs1946518) and the IL-1β gene (rs16944) were included. Using carrier models, no genotype dependent differences on the expression levels of IL-18 and IL-1β could be observed. As genotypic effects often become evident in the haplotype context, the inclusion of additional genetic variants resulting in a more specific representation of the gene could be a useful approach when investigating single nucleotide polymorphisms. The main topic of this project was the exploration of gene expression differences of the NLRP3-inflammasome in relation to childhood trauma, as well as clinical, therapeutic and stress-associated aspects in this context. The presence of childhood trauma, regardless of trauma subtypes, was associated with an upregulation of Caspase-1 and NLRP3. Emotionally neglected patients also showed an elevated expression of the NLRP3 gene. In comparison to depressed patients without childhood trauma, physical abuse was rather accompanied by reduced gene expression levels of NLRP3 and IL-1β. Similar findings were observed for the IL-1β gene regarding emotional abuse. To our knowledge, the activity of the NLRP3-inflammasome has never been analyzed in this context before. With the results indicating differences in gene regulation of several components of the NLRP3-inflammasome depending on different types of childhood trauma in depressed patients, this might be an approach for future treatment strategies. Considering the small sample and the lack of healthy controls, replication in an extended setting might be beneficial. In case of statistical significance, clinical characteristics of depression like suicidality or the duration of illness, as well as several stressors were unexceptional associated with childhood trauma. A more severe course of depression was linked to the trauma of physical neglect, sexual abuse and, at least in part, to emotional abuse. Considering trauma subtypes, there were no differences in treatment response or remission from depression, which might be due to the rather short observation time of 4 weeks. Therefore an evaluation following a longer time period would be interesting