Thrombotische Mikroangiopathien, speziell die thrombotisch thrombozytopenische Purpura und die Metalloprotease ADAMTS13

Abstract

Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wurde der Krankheitsverlauf der iTTP am damals größten in Deutschland existierenden Patientenkollektiv in retrospektiven und prospektiven Studien untersucht. Kernergebnisse unserer Studien sind: Die iTTP ist keine rein akute Erkrankung, sondern eine chronische Erkrankung mit potentiell schweren Langzeitfolgen. Patienten sind nachhaltig in ihrem Leben belastet und eingeschränkt. Folglich bedürfen sie neben der Akutbehandlung einer längerfristigen Nachsorge. Vor allem leiden die Patienten unter zum Teil schweren Depressionen und Angstzuständen. Darüber hinaus weisen iTTP-Patienten eine verminderte kognitive Leistungsfähigkeit gegenüber Gesunden auf, deren Ausmaß signifikant mit der Schwere der Depression korreliert. Interessanterweise ist kein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Depressionen und der Schwere sowie der Anzahl der akuten Schübe nachweisbar. Des Weiteren ist die Resilienz der iTTP-Patienten geringer ausgeprägt als die von Gesunden und die Lebensqualität, sowie die Lebenseinstellung, nachhaltig schlechter. Retrospektiv wie prospektiv wurde die Pathophysiologie der iTTP verfolgt. Die Studiendaten beweisen, dass ein akuter iTTP Schub zwingend mit einem massiven Abfall bzw. einer deutlich verminderten ADAMTS13-Aktivität (<10%) einhergeht. Allerdings ist auch ersichtlich, dass Patienten mit konstant niedrigem ADAMTS13 nicht zwingend einen Schub erleiden. Das Substrat der ADAMTS13, der VWF, welcher in diesem Zusammenhang relativ wenig untersucht ist, muss mehr im Blickpunkt stehen. Im Rahmen der Originalarbeit VI konnte eine neue VWF Multimer Ratio etabliert werden. Das Verhältnis zwischen hochmolekularen zu niedermolekularen VWF Multimeren spiegelt das in vivo bestehende Zusammenspiel zwischen ADAMTS13 und dem VWF wider. Vor akuten Schüben verschiebt sich der Anteil der VWF Multimeren zu den hochmolekularen, folglich steigt der Quotient an. Zu Beginn des Schubes fällt er deutlich ab, was auf den Verbrauch in den Mikrothromben zurückzuführen ist. Überraschend ist, dass einige Tage bis Wochen vor einem akuten iTTP-Rezidiv eine signifikant höhere VWF MM Ratio nachzuweisen war, als bei den Patienten, die sich in Remission über den ganzen Studienzeitraum befanden, und das unabhängig davon, ob die ADAMTS13-Aktivität 10% lag. Darüber hinaus war die ADAMTS13-Aktivität Tage bis Wochen vor dem akuten Schub nicht zwingend <10%. Die Hypothese, dass Entzündungen einen akuten Schub triggern, da sie die Spaltung des VWF durch ADAMTS13 vermindern, kann in diesem Fall nicht bestätigt werden. Patienten die im Beobachtungszeitraum keine akuten iTTP-Schübe hatten, haben hingegen konstante VWF MM Ratio Werte. An unserem retrospektiven Patientenkollektiv kann nicht belegt werden, dass sich die Gabe von Rituximab signifikant positiv auf die Schubschwere oder auf die Rückfallrate auswirkt. Allerdings ist ein Trend zu kürzerer Schubdauer und zu weniger Frührezidiven, binnen des ersten Jahres, nach einem akuten Schub, erkennbar. Die klinische Einteilung der Schübe nach ihrer Schwere ist an retrospektiven Patientenkollektiven etabliert worden und bestätigt die These, dass Initialschübe die schwerwiegendsten Verläufe aufweisen. Insgesamt sind Männer deutlich seltener von der iTTP betroffen, dafür legen die Daten nahe, dass sie deutlich schwerer an der Erkrankung leiden mit einer signifikant höheren Rückfallrate als Frauen. Mikrothrombosen, insbesondere im Lungenkreislauf, bei Patienten mit COVID-19, führten zur Hypothese, dass es sich hierbei um eine thrombotische Mikroangiopathie handeln könnte. Wir haben in einem Mainzer Kollektiv keinen Anhaltspunkt dafür gefunden, dass COVID-19 eine klassische thrombotische Mikroangiopathie ist.133 Seiten, Illustrationen, Diagramm