O papel dos heparano-sulfatos nas infeções víricas

Abstract

Trabalho Final do Curso de Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, 2023Os Proteoglicanos de Sulfato de Heparano (HSPG) encontram-se presentes tanto na membrana celular como na matriz extracelular (MEC), sendo libertados e mobilizados pela ação das metaloproteinases (MMPs) e da Heparanase (HPSE). Estes proteoglicanos caracterizam-se pela sua carga negativa (conferida pelo grupo Sulfato de Heparano – HS) que lhes permite o sequestro de água e catiões (sódio e cálcio) e também pela capacidade de se ligarem a uma grande variedade de moléculas (tais como, proteínas da matriz extracelular, fatores de crescimento, citocinas e quimiocinas, tendo também sido demonstrado que funcionam como correcetores celulares para um grande número de vírus) e assim regular diversas funções biológicas. Este trabalho tem como objetivo rever evidências do papel dos sulfatos de heparano nos mecanismos patogénicos das infeções víricas, com especial enfoque no vírus da hepatite C. Como exemplo baseámo-nos num estudo realizado no Laboratório de Genética da FMUL para tentar entender a influência de um polimorfismo funcional (rs4693608) do gene da HPSE na progressão para os estadios de fibrose, numa amostra populacional com hepatite C crónica (HCC). Identificou-se que a idade e as atividades séricas dos enzimas ALP, AST, ALT e GGT se encontravam mais elevadas e o número de plaquetas diminuído, nos estadios de fibrose mais elevados (F3/4). Na associação genótipo e fenótipo intermédio, houve uma relação deste polimorfismo com níveis mais elevados de IMC, GGT e RNA. Concluindo-se, assim, através dos resultados obtidos das associações entre o fenótipo intermédio e o fenótipo distante, e também do genótipo com o fenótipo intermédio, que este polimorfismo afeta a progressão da fibrose.Heparan sulfate proteoglycans (HSPG) are present both in the cell membrane and in the extracellular matrix (ECM), being released and mobilized by the action of metalloproteinases (MMPs) and heparanase (HPSE). These proteoglycans are characterized by their extreme negative charge (conferred by the heparan sulfates - HS) which allows them to sequester water and cations (sodium and calcium), and also by their ability to bind to a wide variety of molecules (such as, extracellular matrix proteins, growth factors, cytokines and chemokines, and also serve as cellular correctors for a wide variety of viruses) and thus regulate diverse biological functions. This work aims to review evidence of the role of heparan sulfates in the pathogenic mechanisms of viral infections, with a special focus on the hepatitis C virus (HCV).We used a study conducted at the Laboratory of Genetics of FMUL as an example, which aims to understand the influence of the HPSE gene functional polymorphism (rs4693608) in the progression to fibrosis stages in chronic hepatitis C individuals. In the higher stages of fibrosis (F3/4), we observed that the age and the serum activities of hepatic enzymes (ALP, AST, ALT and GGT) were higher, and the number of platelets was lower. There was also an association between genotype and intermediate phenotype with the aforementioned polymorphism and higher levels of BMI, GGT and viral load (viral RNA). Our results provide evidence for an association between intermediate and distant phenotypes, and also between genotype and intermediate phenotype, leading us to conclude that the polymorphism investigated here affects the progression of fibrosis