Rintasyövän mikroympäristön tiukkuuden vaikutus syövän immuunivasteeseen

Abstract

Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä ja toisiksi yleisin syöpään liittyvä kuolinsyy, aiheuttaen noin 900 vuosittaista kuolemaa Suomessa. Suurin osa rintasyöpään liittyvistä kuolemista johtuu metastaaseista, jotka ovat resistenttejä sekä hormonaalisille terapioille, että useille kemoterapioille. Pehmeän mikroympäristön on useissa tutkimuksissa näytetty erilaistavan primaaria rintasyöpää huonommin erilaistuneeksi ja aktivoivan useita molekulaarisia reittejä, jotka aiheuttavat resistenssiä kemoterapioille ja hormonaalisille terapioille. Toisaalta kasvaimet ovat perinteisesti mielletty tiukoiksi ja kasvainympäristön tiukkuuden on todettu aikaisemmissa tutkimuksissa promotoivan metastaaseja, sekä kasvaimen agressivisempaa kasvutapaa. Tässä tutkimuksessa tutkimme miten matriksin tiukkuus vaikuttaa rintasyövän immuunivasteeseen. Käytimme mallina tutkimusryhmässämme kehitettyä PDEC-mallia, joka säilyttää elossa sekä kasvainsolut, että kasvaimen residentit immuunisolut. Havaitsimme, että mallissamme oleva kasvainsolukko aiheuttaa parakriinisellä signaloinnilla immuunisuppressivisen mikroympäristön, jos kasvainsolut on sijoitettu pehmeään mikroympäristöön. Pehmeässä mikroympäristössä kasvaneissa kasvaimissa oli huomattavasti enemmän perinteisesti immuunisuppressivisiksi miellettyjä sytokiineja, kun taas tulehdukseen liittyvien sytokiinien ekspressio oli korkeampi tiukemmassa mikroympäristössä. Havaitsimme myös, että kasvainsolukko aiheutti pehmeässä mikroympäristössä parakriinisia muutoksia immuunisolujen fenotyypissä, eilaistaen makrofageja kohti M2-alatyyppiä ja aiheuttaen sytotoksisten CD8+ solujen kuoleman. Estämällä targetoiduilla terapioilla kasvaimesta erittyvien parakriinisten immuunisuppressivisten tuotannon, pystyimme estämään makrofagien erilaistumisen mallissa ja siten vaikuttamaan havaittuun immuunisuppressioon. Tutkimustuloksemme tuovat uutta tietoa miten mikroympäristön tiukkuus vaikuttaa kasvaimen immuunivasteesen. Esimerkiksi metastasoivat syöpäsolut kohtaavat rasvakudokseen siirtyessään huomattavasti pehmeämmän mikroympäristön, mikä kliinisesti matkii mallissa havaitsemaamme tilannetta.Breast cancer is the most common cancer among women and the second most leading cause of cancer related deaths in Finland, accounting for over 900 deaths annually. The majority of breast cancer related fatalities are caused by therapy resistance leading to metastasis. Several studies have established the role of soft matrix in promoting the undifferentiated and oestrogen receptor negative phenotype of breast cancer cells, which are also resistant to a variety of commonly used chemotherapeutics and hormonal therapies. On the contrary, traditionally tumor tissue is has been considered as extremely stiff, and the stiffness of the tumor microenvironment has been established to promote the growth and the metastasis of several cancer types. In this study we adressed how microenvironmental stiffness alters the phenotype of antitumor immune response by culturing primary breast tumor tissue in PDEC-model. We established, that the soft microenvironment promotes immune suppression in primary breast cancer by upregulating the production of immuno suppressive cytokines and polarizating macrophages towards more M2 or alternatively activated ones. Moreover, in the soft microenvironment, cytotoxic CD8+ T-cells are lost. These effects are created by tumor tissue derived paracrine signaling and by inhibiting these signals with small molecules we were able to reverse the observed immunosuppression. These results provide us a novel information how microenvironmental stiffness alters the phenotype of the antitumor immune respons