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Identification de médicaments interagissant sur la génotoxicité du Benzo(a)pyrène

By Lylen Gadouche

Abstract

Le Benzo(a)pyrène (B(a)P) est un hydrocarbure polycyclique aromatique (HAP). Il provient de la combustion incomplète de matériaux organiques, de la circulation automobile, du chauffage domestique, du tabagisme et de l'alimentation. Il est métabolisé principalement dans le foie. Il existe pour le B(a)P trois voies métaboliques : la monoxygenation, la voie des peroxydases et la voie des quinones. Une fois le B(a)P biotransformé, ses métabolites sont conjugués principalement au glutathion, au PAPS (3'-phosphoadenosine-5'-phosphosulfate) et l'UDPGA (acide uridine 5'-diphosphoglucuronique). On connaît le pouvoir cancérogène et génotoxique du B(a)P, cependant, certains médicaments pourraient interférer dans une ou plusieurs voies métaboliques utilisées par ce dernier, voire même dans le processus de réparation de l'ADN lors de la formation d'adduits ADN-BPDE (BPDE : benzo(a)pyrène diol époxyde) chez l'humain. Les connaissances actuelles concernant le potentiel d'interactions des médicaments sur le pouvoir cancérogène du B(a)P restent minimes. Très peu d'information existe sur les interactions métaboliques entre le B(a)P et médicaments pouvant affecter le taux de formation des adduits à l'ADN. Les objectifs de cette étude consistent à mettre au point une méthode analytique spécifique pour mesurer le taux de formation d'adduits ADN-B(a)P et à l'appliquer pour identifier des médicaments susceptibles d'interférer dans ce processus. Pour cela, on incube des lignées cancéreuses d'hépatocytes humains (HepG2) pendant 6 h en présence de 30 µM de 7-10 14C B(a)P (doublement marqué en C7 et en C10) seul ou en présence du médicament à tester (la concentration du médicament = 10 x la concentration maximale plasmatique thérapeutique). La gamme de médicaments sélectionnée a un large spectre de consommation dans le monde. Cette gamme est composée de : l'acétaminophène, l'ibuprofène, l'acide acétylsalicylique, l'acide méfénamique, le naproxène, l'acide valproïque, le carbamazépine, le gliclazide et la théophylline. La mesure du taux de formation d'adduits à l'ADN s'est faite par détection radiométrique sur de l'ADN isolée. On a aussi comparé les taux d'adduits formés dans les échantillons témoins (exposé seulement au B(a)P) à ceux formés en présence de médicaments. A l'aide de la méthodologie développée, nous avons observé que pour certains passages de culture cellulaires (HepG2), l'ibuprofène augmente substantiellement le taux de formation d'adduit à l'ADN du B(a)P (jusqu'à 2.3 fois), alors que le naproxène et l'acide méfénamique ont plutôt un effet protecteur (jusqu'à 0.5 fois pour le naproxène et 0.7 fois pour le l'acide méfénamique). Ces résultats suggèrent que la consommation chronique de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens pourrait augmenter (ibuprofène) ou diminuer (naproxène et acide méfénamique) le risque carcinogène. Ceci est la première étude qui se consacre à déterminer les interactions du B(a)P avec neuf médicaments. Des études plus poussées sur la cinétique de réparation de l'ADN et sur la caractérisation des différentes interactions aboutiraient à une meilleure évaluation du risque toxicologique du B(a)P. \ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Bezopyrene, interactions, adduits, AINS

Topics: Benzo[a]pyrène, Interaction toxicologique, Médicament, Toxicologie génétique
Year: 2010
OAI identifier: oai:www.archipel.uqam.ca:3819

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