Safety and efficacy of low-molecular-weight heparin related to pregnancy and risk of thromboembolism in the postpartum-period

Abstract

Venous thromboembolic event (VTE) is one of the leading causes of maternal deaths in the Western world, with highest risk during the postpartum period. Low-molecular-weight heparin (LMWH) is currently the medicine of choice for the management of acute VTE and for VTE prophylaxis during pregnancy. The aims of the study were to evaluate the maternal and neonatal safety and the efficacy of the long-term use of LMWH during pregnancy, and the incidence, risk factors, and mortality of postpartum VTE in Finland through 180 days after delivery. The safety and efficacy of LMWH exposure during pregnancy were evaluated in studies I-III. LMWH exposed women (n=475), were included in Study I (1994-2007). Study II was a sub-study of Study I concerning recurrent VTEs in women with a history of previous VTE (n=271). Whether there is a subsequent decrease in bone mineral density (BMD) after long-term use of LMWH during pregnancy, was observed in study III (2008-2012), by measuring BMD in women with (n=92) and without LMWH exposure (n=60). Study IV (2001-2011) was a population-based study to assess the incidence and risk factors for postpartum VTE 180 days after delivery. The study population consists of all women with deliveries (N=634292) and all fertile-aged non-pregnant women (N=1232841). Women with VTE after delivery were collected. The incidences of thrombocytopenia, bleeding, preterm delivery, stillbirth, pre-eclampsia, or fetal growth restriction were same between LMWH-exposed women and healthy controls and no heparin-induced thrombocytopenia or osteoporotic fractures were observed. Few allergic reactions for LMWH occurred. The incidence of VTE despite ongoing LMWH prophylaxis was high in women with a history of at least two VTEs, prior estrogen - or antiphospholipid antibody syndrome -related VTE. LMWH was not associated with decreased BMD. The risk of postpartum VTE was highest during the first week declining thereafter, but small residual risk remained through 175 postpartum days. The VTE risk remained elevated for 180 days in women with thrombophilia, Cesarean section, twin birth, varicose veins, and cardiac disease. Three VTE-related deaths occurred. We showed that the use of LMWH during pregnancy was safe for both the mother and the fetus. The recurrence rate of VTE was high in high-risk women. Small residual VTE risk remained elevated for six months after delivery. Studies on the optimal dosing and duration of LMWH in high-risk groups are needed.Laskimotromboembolia on yksi johtavista äitiyskuolleisuuden syistä kehittyneissä maissa. Sen esiintyvyys on suurin lapsivuodeaikana. Pienimolekyylistä hepariinia (PMH) käytetään laskimotromboembolian hoitoon ja estoon raskauden aikana. Tutkimuksemme tavoitteet olivat selvittää raskauden aikaisen PMH:n käytön turvallisuutta ja tehokkuutta äidin ja sikiön kannalta sekä selvittää laskimotromboembolian esiintyvyys, riskitekijät ja kuolleisuus lapsivuodeaikana. Tutkimuksissa I-III (1994-2007) selvitimme PMH:n käytön turvallisuutta ja tehokkuutta. Tutkimus I koostui PMH:ta raskautensa aikana käyttäneistä naisista (n=475). Tutkimus II koostui laskimotromboembolian aiemmin sairastaneista naisista (n=271). Tutkimuksessa III (v. 2008-2012) selvitimme PMH:n käyttöön myöhemmin esiintyvän luuntiheyden laskun riskiä. PMH:ta raskautensa aikana käyttäneiden naisten (n=92) luuntiheyttä verrattiin terveiden synnyttäneiden naisten luuntiheyteen (n=60). Tutkimus IV (2001-2011) koostui kaikista synnyttäneistä naisista Suomessa (n=634292). Siinä selvitettiin laskimotromboembolian esiintyvyys lapsivuodeaikana ja sen syntyyn liittyvät riskitekijät synnytyksestä 180 päivään saakka. Esiintyvyyttä verrattiin ei-raskaanaolevien laskimotromboembolian esiintyvyyteen (n=1232841). Tulostemme mukaan PMH ei lisännyt verihiutaleiden vähyyden, verenvuodon, ennenaikaisen synnytyksen, raskausmyrkytyksen, kohtukuoleman tai sikiön kasvuhidastuman riskiä. Hepariinin aiheuttamaa verihiutaleiden vähyyttä tai luukadon aiheuttamia murtumia ei havaittu. Allergia lääkkeelle oli vähäistä. Uusinta-laskimotromboembolioiden esiintyvyys oli korkea PMH-lääkityksestä huolimatta korkean riskin potilailla (≥2 aiempaa laskimotromboemboliaa, laskimotromboembolia estrogeenialtistukseen tai antifosfolipidi-vasta-ainesyndroomaan liittyen). Yhteyttä PMH:n käytön ja luuntiheyden aleneman välillä ei havaittu. Laskimotromboembolian riski oli suurin ensimmäisellä viikolla synnytyksen jälkeen. Pieni riski laskimotromboemboliaan säilyi kuitenkin 175 päivään saakka. Riski säilyi 180 päivää keisarileikkauksen ja kaksossynnytyksen jälkeen sekä suonikohju- tai sydänpotilailla. PMH:n pitkäaikaiskäyttö raskauden aikana on turvallista äidille ja sikiölle. Uusinta-tukosten esiintyvyys on kuitenkin merkittävä korkean riskin potilailla. Pieni riski laskimotukokseen säilyy vielä noin 6 kuukautta synnytyksen jälkeen. Lisää tietoa optimaalisimmasta PMH:n annostuksesta ja käytön kestosta korkean riskin ryhmissä kaivataan