L'action cardiomyogénique de l'ocytocine

Abstract

Le développement du cœur est un processus complexe qui commence par la différenciation de cellules souches embryonnaires en cellules mésodermiques et endodermiques qui donnent naissance à un cœur primitif et finalement, après plusieurs étapes, à un cœur adulte avec des myocytes développés, définitivement contractiles et incapables de se multiplier dans des conditions normales. Malgré d'importantes découvertes sur le développement du cœur, nous connaissons encore imparfaitement les mécanismes qui règlent la cardiogénèse, depuis la différenciation en cellules cardiaques jusqu'à la formation de l'organe complet. L'hormone ocytocine (OT) a été longtemps connue comme une hormone du système reproducteur féminin impliquée dans l'accouchement et l'allaitement. On sait maintenant que OT est produite chez les deux sexes et qu'elle a un rôle très large dans la reproduction ainsi que des rôles en dehors de la reproduction incluant le comportement sexuel, les liens sociaux et parentaux, la cognition, la mémoire, et la prise de nourriture et d'eau. L'hypothalamus est une source importante de OT, comme de son récepteur OTR. Cependant l'hormone est aussi synthétisée dans d'autres tissus dont le cœur et le système vasculaire. Dans le cœur, OT stimule la sécrétion du peptide natriurétique auriculaire (ANP) – une hormone à action diurétique, natriurétique et vasorelaxante. Les actions de OT sont conduites par son récepteur OTR selon des mécanismes de signalisation qui demeurent incomplètement connus mais pourraient impliquer l'oxyde nitrique (NO). Des études préliminaires menées chez les rats ont montré des niveaux élevés de OT dans le cœur fœtal et de nouveau-nés et des niveaux bas dans l'organe adulte, suggérant un rôle de OT dans le développement du cœur. D'autre part, il avait été rapporté que OTR est exprimé dans les oocytes, suggérant une action précoce de OT/OTR dans le développement embryonnaire. Nous avons donc formulé comme hypothèse que OT pourrait avoir un rôle dans la différenciation cardiaque. Pour tester cette hypothèse nous avons utilisé le modèle de cellules souches embryonnaires P19 qui sont des cellules dérivées d'un tératocarcinome embryonnaire de souris. Les cellules P19 traitées avec 10-7M OT pendant les 4 jours d'agrégation ont donné naissance à des colonies de cellules battant de façon rythmique. OT a stimulé la production de colonies battantes de façon plus précoce que ne l'a fait le diméthylsulfoxyde (DMSO) utilisé à une concentration de 0,5%. Les cultures ont exhibé une augmentation de I'ARNm d'ANP, avaient des mitochondries abondantes puisqu'elles ont absorbé fortement la rhodamine123, et ont exprimé la chaîne lourde de la myosine sarcomérique et le récepteur de la dihydropyridine-alpha1, confirmant un phénotype de cardiomyocytes. De plus, OT aussi bien que DMSO ont augmenté la protéine OTR et I'ARNm d'OTR. OTA, un antagoniste de OT, a complètement inhibé la formation de cardiomyocytes dans les cultures induites par OT. Donc, OT induit la cardiomyogénese de cellules P19 et cela, par un mécanisme dépendant de OTR. OTA a aussi inhibé la cardiomyogénèse induite par 10-7M et 10-8M d'acide rétinoïque (RA) et 0.5% DMSO. OT et OTR sont donc impliqués dans l'action cardiomyogénique du DMSO et de RA, des inducteurs cardiaques déjà connus. L-NAME, un inhibiteur des synthases de l'oxyde nitrique NO (NOS), a inhibé la formation de colonies cellulaires battantes induites par OT. SNAP, un générateur de NO, a partiellement renversé cet effet inhibiteur de L-NAME. L-NAME a aussi diminué les ARNm de GATA-4, eNOS et ANP induits par OT. Les composés 1400W (un autre inhibiteur de NOS) et ODQ (un inhibiteur de la guanylate cyclase soluble – cible des NOS) ont aussi réduit l'action cardiomyogénique de OT. NO est donc impliqué dans la différenciation cardiaque induite par OT. L-NAME, 1400W et ODQ ont par eux-mêmes une faible activité cardiomyogénique, soulevant la possibilité que les niveaux de base de NO mettent une barrière à la différenciation cellulaire. Nous avons investigué si les formes biosynthétiques C-terminalement allongées de OT (les OT-X: OT-Gly-Lys-Arg, OT-Gly-Lys et OT-Gly) sont impliquées dans la génération de cardiomyocytes. Nos études ont révélé pour la première fois la fonctionnalité des OT-X et leur action cardiomyogénique. L'ensemble des résultats permet donc de postuler un rôle de OT et de ses intermédiaires biosynthétiques dans le développement du cœur, et souligne le potentiel thérapeutique de ces peptides dans le traitement de maladies cardiaques qui sont plus fréquentes avec le vieillissement de la population. Des traitements avec ces molécules pourraient promouvoir la cardiomyogénèse in situ et la régénération d'un cœur blessé. La compréhension des mécanismes de différenciation cardiaque appuiera les applications thérapeutiques.\ud ______________________________________________________________________________ \ud MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : ocytocine, récepteur de l'ocytocine, cellules souches embryonnaires P19, cardiomyocytes, cardiomyogenèse, oxyde nitrique, cardiologi