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Rôle de la voie de signalisation de Notch3 dans le myocarde adulte

By Hélène Ragot

Abstract

Notch3, a receptor expressed in the smooth muscle cells (SMC), is involved in the maturation of resistance arteries. Notch3 knockout aggravates cardiac disorders induced by hypertension (HT), however mechanisms are unknown. My objectives were to determine the role of Notch3 signaling during cardiovascular remodeling induced by pressure or volume overload. First, we studied the Angiotensin II-induced HT consequences on two mouse models (1- congenital: Notch3 KO or 2- induced invalidation of Notch signaling in SMC via RBPJκ). We showed that Notch3-RBPJκ signaling is required for the maintenance of coronary structure in the adult. During HT, Notch3 signaling defect impaired the media hypertrophic response and the microvasculation leading oxidative stress and inflammation. Then we aimed to define the consequences of volume overload (moderate exercise training in males or pregnancy in female Notch3-/- mice). The Notch3-/- males doesn’t exhibit any signs of angiogenic responses in the microvascular compartment after 5 weeks of exercise training, however this protocol had positive effect on the basal hypertrophy. In parallel, female Notch3-/- mice exhibited the same arteriolar defect as males, without ventricular hypertrophy, suggesting a better adaptation. The post-partum hearts showed a microvascular adaptation in these mice. While cardiac status in post-partum is characterized by an anti-angiogenic environment leading to a physiological hypertrophy regression, these signaling pathways didn’t seem to be active in the Notch3-/- mice. These results showed that Notch3 signaling pathway was necessary to the adaptive coronary network response to pressure or volume overload.Notch3, récepteur exprimé dans les cellules musculaires lisses (CML), est impliqué dans la maturation des artères de résistance. La délétion de Notch3 aggrave les atteintes cardiaques induites par une hypertension artérielle (HTA), mais les mécanismes impliqués sont inconnus. Mes objectifs étaient de déterminer le rôle de la voie Notch3 dans le myocarde lors du remodelage cardiovasculaire induit par une surcharge de pression ou de débit. Nous avons étudié l'impact de l'absence de Notch3 lors l'HTA induite par l'Angiotensine II via deux modèles de souris (1- Notch3 KO et 2- invalidation induite de cette voie dans les CML, via RBPJk). Nous montrons que la voie Notch3-RBPJk est nécessaire à l'intégrité coronaire à l'âge adulte. Lors d'une HTA, son absence altère la réponse vasculaire et la microcirculation conduisant à un stress oxydant et une inflammation cardiaque. Puis, nous avons exploré les conséquences d'une surcharge de débit (exercice physique chez le mâle ou gestation chez la femelle Notch3-/-). Les mâles Notch3-/- ne présentent pas de signes de réponse angiogénique après 5 semaines de course, mais ce protocole a un effet bénéfique sur l'hypertrophie cardiaque. En parallèle, l'analyse des coeurs femelles Notch3-/- montre un défaut artériolaire similaire aux mâles Notch3-/-, mais sans hypertrophie ventriculaire. En post-partum, la densité capillaire augmente chez ces souris. Alors que le c¿ur post-partum se caractérise par un environnement anti-angiogénique, ces voies ne sont pas activées chez les femelles Notch3-/-. Ces résultats démontrent que la voie Notch3 est nécessaire à la réponse adaptative du réseau coronaire en réponse à une surcharge de pression ou de débi

Topics: Coronary media, Notch3, Média coronaire, Microcirculation, Surcharge de pression, Remodelage cardiaque, Insuffisance cardiaque, [ SDV.MHEP.CSC ] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Cardiology and cardiovascular system
Publisher: HAL CCSD
Year: 2016
OAI identifier: oai:HAL:tel-01474900v1
Provided by: Hal-Diderot
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