Piste infectieuse à Escherichia coli toxinogènes dans le cancer colorectal

Abstract

No abstract availableLe cancer colorectal (CCR) est au 3ème rang des cancers les plus répandus dans le monde. Il est bien établi que l'inflammation est un acteur clé de la carcinogenèse colorectale. Parmi les cellules de l'infiltrat inflammatoire tumoral, les macrophages jouent un rôle moteur dans la carcinogenèse en sécrétant un arsenal de cytokines/chimiokines et facteurs protumoraux tels que la prostaglandine E2 (PGE2), produit enzymatique de la cyclo-oxygénase 2 (COX-2). Des dysbioses du microbiote intestinal, en particulier une augmentation d’Escherichia coli (E. coli) appartenant au phylogroupe B2 et producteurs de cyclomodulines ont été rapportées chez les patients atteints de CCR. Mon doctorat s'inscrit dans lacaractérisation du potentiel carcinogène de souches d'E. coli B2 isolées de patients atteints de CCR, et ceci notamment au travers de leur interaction avec les macrophages, principale population de l'infiltrat inflammatoire tumoral. La caractérisation de souches d'E. coli de phylogroupe B2 isolées de patients atteints de CCR a révélé qu'elles possèdent de faibles capacités d'adhésion et d'invasion aux cellulesépithéliales intestinales comparativement à la souche adhérente et invasive d'E. coli LF82. En revanche, les E. coli associés au CCR sont capables d'induire l'expression du récepteur CEACAM6 par les cellules épithéliales coliques humaines T-84. Nous avons également montré que la souche d'E. coli 11G5 associée au CCR est capable, dans un modèle murin d'infection chronique exprimant CEACAM6, de coloniser la muqueuse colique, d'induire une inflammation colique et des dommages épithéliaux, ainsi qu'une augmentation de la prolifération cellulaire, suggérant que les E. coli associés au CCR pourraient participer à l'établissement d'un épithélium hyperprolifératif. Par ailleurs, nous avons montré que les E. coli isolés de patients atteints de CCR sont capables de survivre en macrophages humains THP-1, suggérant que les macrophages pourraient représenter un niche de réplication pour ces bactéries. Les souches d'E. coli isolées de CCR sont capables d'induire des niveaux de COX-2 significativement supérieur à celui induit par une souche de la souche d'E. coli commensale ED1a. L'expression de COX-2 induite par les souches d'E. coli associées au CCR est dépendante du nombre et de la viabilité des bactéries internalisées. Enfin, l'analyse des voies de signalisation a révélé que la voie de signalisation p38 permet de contrôler le nombre de bactéries intracellulaires et l'expression de COX-2, suggérant que cette voie de signalisation pourrait être impliquée dans la survie et la multiplication des E. coli associés au CCR. Ce travail de thèse a contribué à une meilleure caractérisation des souches d'E. coli associés au cancer du côlon et a ouvert de nouvelles pistes sur la compréhension de leurcapacité à influencer la carcinogenèse colorectale. Plus largement, ces données suggèrent que les bactéries associées aux tumeurs pourraient jouer un rôle actif dans la progression tumorale, et ceci notamment au travers de leur interaction avec les macrophages. En plus d'être une cible, le tropisme particulier des E. coli associés au CCR pour les macrophages en ferait de bons candidats pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques