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Um novo modelo para o estudo de ansiedade

By Alexandre Ademar Hoeller

Abstract

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2013.Objetivos: A influência de crises epilépticas nas respostas emocionais observadas em humanos e animais tem sido extensivamente investigada, mas poucos trabalhos têm evidenciado o perfil comportamental de animais que não convulsionam apesar de terem sido tratados com agentes convulsivantes. Com intuito de melhor caracterizar os mecanismos envolvidos nos efeitos induzidos pela pilocarpina (PILO) ? um agonista não seletivo dos receptores muscarínicos -, ratos Wistar adultos machos foram tratados (20 a 350 mg/kg, i.p.) e aqueles que não desenvolveram status epilepticus ou crises recorrentes espontâneas foram avaliados 24 h ou 1 mês após o tratamento no teste do labirinto em cruz elevado (LCE). Além disso, o envolvimento dos receptores GABA-A (diazepam, DZP, i.p., 1 mg/kg; pentilenotetrazol, PTZ, i.p., 15 mg/kg) e NMDA (memantina, i.p., 4 mg/kg) foram investigados para tentar esclarecer os mecanismos neurais implicados nos efeitos da PILO. Registros de eletroencefalograma (EEG) hipocampal, dosagens bioquímicas de corticosterona plasmática (CORT), ACTH e expressão de receptores NMDA foram realizados 24 h ou 1 mês após o tratamento.Resultados: A injeção de PILO (150 ou 350 mg/kg) promoveu efeitos ansiogênicos em ratos avaliados no teste do LCE, com uma diminuição do tempo gasto e número de entradas nos braços abertos do labirinto em comparação aos ratos controle. A injeção de DZP bloqueou os efeitos ansiogênicos observados em ratos tratados com PILO e avaliados 24 h ou 1 mês após o tratamento, aumentou o tempo e número de entradas nos braços abertos do labirinto e a incidência de comportamentos relacionados à avaliação de risco. Por outro lado, a injeção de PTZ não alterou o perfil comportamental de ratos tratados com PILO e avaliados no labirinto, sugerindo a promoção de uma resposta ansiogênica máxima observada nesse grupo. O tratamento com pilocarpina (150 e 350 mg/kg) aumentou o ritmo teta hipocampal embora apenas a dose mais elevada de PILO (350 mg/kg) tenha promovido descargas do tipo ponta-onda durante registros de EEG, mostrando que os efeitos tipo-ansiogênicos observados com a dose de 150 mg/kg não são dependentes de atividade ictal. Além disso, tanto os níveis plasmáticos de CORT quanto ACTH aumentaram 24 h após a injeção de PILO embora apenas os níveis de CORT permaneceram elevados 1 mês após o tratamento, o que pode sugerir o envolvimento de fatores epigenéticos (e.g. alterações na expressão de receptores de glicocorticoides em estruturas límbicas relacionadas à função do eixo HPA). O pré-tratamento com memantina bloqueou os efeitos ansiogênicos observados em ratos tratados com PILO e avaliados 24 h ou 1 mês após o tratamento, havendo aumento do tempo e número de entradas nos braços abertos do labirinto. Os níveis de expressão dos receptores NMDAR1 e R2B no hipocampo foram diminuídos 24 h ou 1 mês (mas não a subunidade R2B) após a injeção de PILO.Conclusões: Nossos dados sugerem que a estimulação central de receptores colinérgicos muscarínicos, através de uma única injeção sistêmica de pilocarpina (em doses subconvulsivas), é capaz de induzir comportamentos defensivos relacionados à ansiedade durante um longo período em ratos, efeitos estes não dependentes de atividades epilépticas no hipocampo. Os efeitos ansiogênicos parecem estar associados a um aumento da atividade teta hipocampal, que pode desempenhar um papel codificador na regulação do sistema septo-hipocampal sobre o eixo HPA, que está ativado (conforme indicado pela maior liberação de glicocorticoides). Além disso, observamos uma diminuição da expressão de receptores do tipo NMDA no hipocampo de ratos tratados com pilocarpina, sugerindo que alterações na atividade neuronal hipocampal inibitória sobre o eixo HPA podem ser responsáveis por mediar as respostas ansiogênicas observadas após o tratamento com pilocarpina. Nossos achados são compatíveis com os preceitos da teoria de Gray e McNaughton (1983), que enfatiza o importante papel modulatório da circuitaria septo-hipocampal na regulação dos estados de medo e ansiedade através da ativação de aferências colinérgicas sobre estruturas límbicas. Levando em consideração as limitações no campo translacional de doenças psiquiátricas para modelos animais, os resultados aqui expostos podem auxiliar no refinamento de pesquisas pré-clínicas relacionadas aos transtornos de ansiedade, proporcionando um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos nas respostas de ansiedade e estresse em roedores. <br

Topics: Farmacologia, Neurofarmacologia, Ansiedade, Epilepsia, Pilocarpina
Year: 2013
OAI identifier: oai:agregador.ibict.br.RI_UFSC:oai:repositorio.ufsc.br:123456789/107486
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