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Investigation of mutagenic and recombinogenic combination of gemcitabine + cisplatin and gemcitabine + doxorubicin in somatic cells of Drosophila melanogaster

By Igor Gomes de Oliveira

Abstract

As combinações dos quimioterápicos gemcitabina (GEM) com cisplatina (CIS) e gemcitabina (GEM) com doxorrubicina (DXR) têm demonstrado uma importante atividade citotóxica contra vários tipos de câncer em estágio avançado e/ou metastático em diversos estudos clínicos. CIS, DXR e GEM possuem diferentes mecanismos de ação, sendo este um fator importante para o sucesso da associação entre quimioterápicos. A GEM é uma pró-droga análoga de desoxicitidina que deve ser fosforilada pela desoxicitidina quinase para se tornar ativa. Ambos, gemcitabina difosfato e gemcitabina trifosfato, atuam inibindo os processos necessários para a síntese de DNA. Já a CIS induz uma variedade de mudanças estruturais, principalmente por meio de ligações cruzadas intra e intercadeias entre bases purínicas adjacentes do DNA. A DXR age como um inibidor da topoisomerase II, formando um complexo entre esta proteína e o DNA, inibindo os processos necessários para a síntese do DNA. Este estudo teve como objetivo comparar os efeitos de toxicidade genética induzidos pelos tratamentos utilizando os combinados de GEM+CIS e GEM+DXR com os tratamentos usando as drogas isoladas. Utilizamos o Teste de Mutação e Recombinação Somática (SMART), que detecta e quantifica, simultaneamente, parâmetros mutagênicos e recombinogênicos através da perda de heterozigose de dois marcadores genéticos envolvidos nas vias metabólicas da formação dos pêlos da asa de Drosophila melanogaster. Usando o cruzamento padrão, as larvas de terceiro estágio foram tratadas cronicamente com diferentes concentrações de GEM (0,008, 0,010, 0,012 e 0,014 mM), combinado com CIS (0,05 mM) ou DXR (0,2 mM). Comparando os combinados GEM+CIS e GEM+DXR com o tratamento isolado com GEM, notou-se que nos combinados houve um efeito sinérgico demonstrado pelo aumento nas frequências de clones mutantes destes em comparação com o tratamento isolado com GEM. A recombinação homóloga foi o principal tipo de efeito genotóxico observado nas combinações.Clinical studies have shown that the combinations of chemotherapeutic drugs gemcitabine (GEM) plus cisplatin (CIS) and gemcitabine (GEM) plus doxorubicin (DXR) exert important cytotoxic activity against several types of cancer in advanced stages as well as metastatic cancer. CIS, DXR and GEM have different mechanisms of action. GEM is a pro-drug that must be phosphorylated by deoxycytidine kinase to evolve into its active form. Both gemcitabine diphosphate and gemcitabine triphosphate inhibit processes required for DNA synthesis. CIS induces a variety of DNA structural changes, mainly intra- and interstrand cross-links between adjacent purine bases. DXR acts as a topoisomerase II inhibitor. This study compares the genetic toxicity effects induced by GEM+CIS and GEM+DXR co-treatments with the single drug treatments. We used the Somatic Mutation And Recombination Test (SMART), which simultaneously detects and quantifies mutagenic and recombinogenic toxicological endpoints through loss of heterozygosity of two genetic markers involved in the metabolic pathways of the Drosophila melanogaster wing hairs formation. Using the standard cross, the third-stage larvae were chronically treated with different concentrations of GEM (0.008, 0.010, 0.012 and 0.014 mM) combined with CIS (0.05 mM) or DXR (0.2 mM). Comparing with GEM single treatment, GEM+CIS and GEM+DXR co-treatments induced a synergistic effect manifested as an increment in the mutant clones frequencies. Homologous recombination was the main genotoxic effect observed

Topics: Quimioterápicos, Mutagênese, Drosophila melanogaster, Chemotherapy, Mutagensis, Drosophila melanogaster, CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
Publisher: Universidade Federal de Goiás
Year: 2015
OAI identifier: oai:agregador.ibict.br.RI_UFG:oai:repositorio.bc.ufg.br:ri/10586
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