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Functional and genetic dissection of anti-mycobacterial immunity

By Caroline J Gallant

Abstract

Tuberculosis (TB) is a major global health problem with an estimated 2 billion people worldwide infected with M. tuberculosis, the causative agent of TB, and 9.2 million new cases of active TB disease reported in 2008. Despite the enormity of the problem, little is known about the anti-mycobacterial immune responses used to detect TB infection. The aim of my studies was to investigate how host factors impact on anti-mycobacterial immune responses and to evaluate if these responses can provide clues about host susceptibility to infection and progression to disease. Healthy nuclear families were enrolled from a hyper-endemic TB region of Cape Town, South Africa. We measured in vivo tuberculin skin test (TST) responses, and used in vitro whole blood assays to determine antigen-specific IFNg cytokine release as well as the frequency of antigen-specific IFNg+CD4+ and IFNg+CD8+ cells. We showed that the in vivo TST and in vitro IFNg release assays, two assays used to detect M. tuberculosis infection, measure non-redundant pathways of anti-mycobacterial immunity. We observed a significant impact of age, but not sex, on all the immune phenotypes measured. We calculated the heritability of the immune phenotypes and observed high estimates. We performed the first genome-scan of the TST and identified a major locus on 11p14 (p = 0.000015) impacting on TST positivity (i.e. T-cell independent resistance to M. tuberculosis) and a second major locus on 5p15 (p < 0.00001) controlling the extent of the TST response. The results of the genome-scan suggested that host genetics confounds the use of TST in detection of TB infection and critically, modulates the protective immune response to M. tuberculosis infection. Finally, we provided evidence for the functional impact of NRAMP1 TB disease risk alleles on protein function. Together, the studies demonstrated the importance of host factors, in particular host geneticLa tuberculose reste un problème majeur de santé publique à travers le monde. On estime qu'environ 2 milliards de personnes dans le monde sont infectées par la bactérie M. tuberculosis, l'agent causal de la tuberculose, et on a rapporté 9,2 millions de nouveaux cas de tuberculose évolutive en 2008. Malgré l'énormité du problème, on en sait peu sur les réponses immunitaires anti-mycobactériennes utilisées pour dépister l'infection tuberculeuse. L'objectif de mon travail était de rechercher l'impact des facteurs de l'hôte sur les réponses immunitaires anti-mycobactériennes et de déterminer comment ces réponses peuvent fournir des indices sur la susceptibilité de l'hôte à développer une infection tuberculeuse et sa progression en maladie. Nous avons recruté des familles nucléaires en bonne santé vivant dans une zone hyperendémique tuberculeuse du Cap en Afrique du Sud. Nous avons interprété les réponses de l'intradermo-réaction (IDR) à la tuberculine in vivo et avons réalisé des essais immunologiques sanguins in vitro pour mesurer la production spécifique de cytokines IFNg vis-à-vis d'antigènes ainsi que la fréquence de production spécifique de cellules IFNg+CD4+ et IFNg+CD8+ vis-à-vis d'antigènes. Nous avons démontré que l'IDR à la tuberculine in vivo et les essais sanguins in vitro, deux essais servant au dépistage de l'infection tuberculeuse, mesurent les réponses immunitaires anti-mycobactériennes sans redondance. Nous avons observé que l'âge a un effet significatif, mais non le sexe, sur les essais immunitaires. Nous avons évalué l'héritabilité des phénotypes immunologiques et observé des taux élevés d'héritabilité. Nous avons effectué pour la première fois un balayage du génome à partir de l'IDR à la tuberculine et avons identifié un locus majeur sur 11p14 (p = 0.000015) ayant un impact sur la positivation de l'IDR à la tube

Topics: Biology - Genetics
Publisher: McGill University
Year: 2009
OAI identifier: oai:digitool.library.mcgill.ca:66735
Provided by: eScholarship@McGill
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