Dérivés de l'exopolysaccharide d’Alteromonas infernus, mimétiques de glycosaminoglycanes, et développement d'une stratégie pour leur analyse structurale

Abstract

In search of new bioactive compounds, marine bacteria constitute a considerable source of innovative molecules. The bacterial exopolysaccharide (EPS), produced by the deep-sea hydrothermal vent strain Alteromonas infernus, is a high-molecular-weight, highly branched and anionic heteropolysaccharide with a nonasaccharide repeating unit. This macromolecule and its low-molecular-weight derivatives obtained through a chemical process have previously displayed interesting GAG-like properties such as anti-metastatic and anti-coagulant (heparin-like) ones; they can also improve stem cell differentiation. To investigate the molecular bases of the biological activity and to facilitate the structural analysis of the bioactive derivatives (~20 000 g/mol), fragments of the native EPS molecule have been prepared by organic synthesis and enzymatic depolymerisation. The first part of this thesis is dedicated to the synthesis of the disaccharides composing the repeating unit of the EPS. The synthetic pathways to acceptor and donor glycosyls have been developed and two protected disaccharides have been synthetized.The second part is devoted to the preparation of oligosaccharides and low-molecular-weight derivatives by enzymatic depolymerization of the native EPS. A new generation of low-molecular-weight derivatives has been produced and a new bisulfated octasaccharide has been characterized by mass spectrometry.Dans le cadre de la recherche de nouvelles molécules d’intérêt biotechnologique, les bactéries marines représentent une source considérable de molécules innovantes. L’EPS bactérien, produit par la bactérie Alteromonas infernus est un hétéropolysaccharide anionique de haut poids moléculaire et dont la chaîne osidique est ramifiée. Cette macromolécule et ses dérivés de bas poids moléculaire (obtenus via un procédé chimique) possèdent des propriétés glycosaminoglycanes-mimétiques telles que des activités anti-coagulantes, anti-métastasiques ou favorisant la différenciation cellulaire. Afin d’identifier les motifs moléculaires impliqués dans l’activité biologique et de faciliter l’analyse structurale des dérivés bioactifs (~20 000 g/mol), la préparation de fragments de l’EPS a été entreprise d’une part par synthèse organique et d’autre part par dépolymérisation enzymatique de l’EPS natif. La première partie de la thèse est consacrée à la synthèse organique d’une partie de l’unité répétitive de l’EPS. Les voies de synthèse des donneurs et accepteurs de glycosyles ont été mises au point et deux disaccharides protégés ont été obtenus. Le second volet de la thèse a consisté à préparer des oligosaccharides ainsi que des dérivés de bas poids moléculaires par dépolymérisation enzymatique de l’EPS natif. Une nouvelle génération de dérivés de bas poids moléculaire de l’unité répétitive a été préparée et un nouvel octasaccharide doublement sulfaté a pu être caractérisé par spectrométrie de masse

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