Article thumbnail

Sintesi e applicazioni biomediche di ligandi delle integrine e loro coniugati

By C. Gennari, F. zanardi, L. gentilucci, A. Guarna and L. Colombo

Abstract

Scopo di questo programma di ricerca è la progettazione, la sintesi, l'analisi strutturale e la valutazione biologica di nuovi ligandi integrinici peptidomimetici e il loro utilizzo nella generazione di sistemi multifunzionali e/o multimerici, covalenti o supramolecolari, per applicazioni di tipo diagnostico e terapeutico in campo biomedico. In questo progetto le cinque Unità di Ricerca sono determinate ad ampliare ed approfondire i risultati ottenuti in precedenti progetti PRIN, focalizzando le attività sui seguenti obiettivi: 1) Sintesi di nuovi amminoacidi non naturali e scaffold molecolari. In questa fase si studieranno metodologie sintetiche innovative “target-oriented” da utilizzare nella preparazione di amminoacidi non naturali e scaffold molecolari conformazionalmente costretti. L'obiettivo principale sarà quello di individuare nuovi schemi sintetici efficienti, selettivi, facilmente trasferibili su larga scala e il più possibile generali. Le strutture target comprendono gamma-amminoacidi ciclici a cinque termini, delta-amminoacidi a scheletro azabicicloalcanico, scaffold dichetopiperazinici funzionalizzati, beta-amminoacidi e peptidomimetici di natura eterociclica. 2) Progettazione e studi computazionali di ligandi peptidomimetici delle integrine. Nuovi ligandi peptidomimetici di integrine verranno progettati utilizzando diverse tecniche di modellistica molecolare basate su metodi di meccanica molecolare (approcci farmacoforici ligand-based e studi structure-based di docking) e tutte le informazioni strutturali disponibili in letteratura sia per i differenti recettori integrinici che per i loro ligandi naturali e sintetici. 3) Sintesi di ligandi peptidomimetici delle integrine. La collezione di amminoacidi non naturali e scaffold molecolari sintetizzati in precedenti lavori o preparati in questo nuovo progetto saranno utilizzati nella sintesi di potenziali ligandi delle integrine. Saranno sintetizzati ligandi diretti a diversi tipi di recettori integrinici. Oggetto di studio saranno soprattutto le integrine a riconoscimento RGD alfaVbeta3, alfaVbeta5, alfa5beta1 e alfaIIbbeta3, e l'integrina alfa4beta1 che riconosce sequenze tripeptidiche centrate sul residuo Asp. In particolare, gli sforzi si concentreranno sulla preparazione di due diversi tipi di potenziali ligandi: - Ligandi ciclici costituiti da un dominio peptidico (la sequenza di riconoscimento) e da un'unità peptidomimetica conformazionalmente costretta (amminoacidi non naturali o altri scaffold). - Ligandi di natura non peptidica contenenti i gruppi farmacoforici essenziali per il riconoscimento e il binding posizionati su un templato rigido. Tali composti saranno generalmente costituiti da uno scaffold di natura eterociclica come supporto rigido centrale, opportunamente decorato con gruppi funzionali che mimano le catene laterali dei residui naturali delle sequenze di riconoscimento d'interesse. 4) Sintesi di coniugati multifunzionali e/o multimerici di ligandi delle integrine. L'attività in questo ambito sarà diretta all'utilizzo dei ligandi integrinici selettivi ad alta affinità sviluppati dalle Unità, come veicoli intelligenti di unità attive (agenti citotossici, radionuclidi e traccianti visualizzabili) mediante la formazione di coniugati covalenti da sfruttare nei campi della terapia e diagnosi mirate alla malattia tumorale e a patologie infiammatorie e autoimmuni. Verrà esplorata anche la possibilità di creare composizioni multimeriche o sistemi supramolecolari nanostrutturati contenenti ligandi integrinici. In particolare verranno preparati: 4.1 coniugati ligando integrinico - unità citotossica; verranno coniugati i migliori ligandi RGD alfaV-selettivi con opportuni agenti di stabilizzazione dei microtubuli (microtubule-stabilizing agents, MSA), in particolare unità tassaniche (tassolo e altri tassani). 4.2 coniugati ligando integrinico - unità imaging attiva; verranno sviluppati nuovi vettori ibridi adatti a mirare ..

Year: 2008
OAI identifier: oai:cris.unibo.it:11585/99595
Download PDF:
Sorry, we are unable to provide the full text but you may find it at the following location(s):
  • http://hdl.handle.net/11585/99... (external link)
  • Suggested articles


    To submit an update or takedown request for this paper, please submit an Update/Correction/Removal Request.