Identification of molecular mechanisms increasing the potential therapeutic of ORAI calcium channels and SERCA pump

Abstract

Le développement tumoral requiert des « caractéristiques » moléculaires bien identifiées. En ce qui concerne le cancer de la prostate, il est bien connu qu’il se caractérise par une grande hétérogénéité avec en particulier un nombre important de cellules en quiescence ce qui se traduit notamment par une prolifération certes aberrante mais très lente associé à une résistance à l’apoptose induite par des chimiothérapies. En conséquence, une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires à l’origine du phénomène de résistance à l’apoptose et de la dérégulation de la prolifération est nécessaire. Dans ce contexte, nous avons mis en évidence le rôle déterminant des protéines ORAI1 et ORAI3 dans un remodelage de l’homéostasie calcique qui participe à l’émergence d’un phénotype cancéreux plus agressif. Nous avons découvert le mécanisme à l’origine de la formation d’un canal constitué des protéines ORAI1 et ORAI3 permis par : (1) la surexpression de la protéine ORAI3 et (2) des perturbations du microenvironnement tumoral au cours de la progression tumorale. En parallèle nous avons étudié les mécanismes d’action d’une nouvelle pro-drogue très prometteuse en cours d’évaluation clinique, le G-202® (Genspera, USA), et qui permet de cibler l’hétérogénéité tumorale. Nous avons mis en évidence un mécanisme de résistance au G-202® utilisé seul in vitro et in vivo sur des modèles murins (Brevet en cours de dépôt) et deuxièmement d’élaborer un nouveau type de thérapies combinées et ciblées augmentant considérablement l’efficacité de nombreux traitements chimiothérapeutiques actuels sur des cellules résistantes.Tumor development requires clearly identified molecular "hallmarks". With regard to prostate cancer, it is well known that it is characterized by a heterogeneous phenotype with a large number of quiescent cells which results in a very slow but aberrant proliferation associated with a resistance to apoptosis induced by chemotherapy. Accordingly, a better understanding of the molecular mechanisms underlying resistance to the phenomenon of apoptosis and deregulation of proliferation is needed. In this context, we have highlighted the key role of ORAI1 and ORAI3 proteins in remodeling of calcium homeostasis involved in the emergence of a more aggressive cancer phenotype. We have discovered the mechanism behind the formation of a channel forming by ORAI1 and ORAI3 proteins permit by : (1) the overexpression of ORAI3 protein and (2) perturbation of the tumor microenvironment during tumor progression. In parallel we studied the mechanisms of action of a very promising new pro-drug undergoing clinical trial, the G-202® (Genspera, USA), which allows the targeting of tumor heterogeneity. We have identified a mechanism of resistance to G-202® alone in vitro and in vivo mouse models (patent pending) and secondly we have developed a new type of combined and target therapies increasing the efficiency of many current chemotherapeutic treatments