Article thumbnail

Pathogenic mechanisms in microvillus inclusion disease

By Herschel Shrikant Dhekne

Abstract

Eten is de gewoonste zaak van de wereld. Dit geldt niet voor kinderen met microvillusinclusieziekte (afgekort met MVID). MVID is een zeer zeldzame en ernstige aangeboren darmafwijking waardoor opname van voeding via de darmen onmogelijk is en wat leidt tot aanhoudende diarree en uitdroging. Zonder behandeling sterven de kinderen kort na de geboorte. De prognose is afhankelijk van levenslange intraveneuze voeding en uiteindelijke darmtransplantatie. Recent zijn mutaties in het MYO5B gen geïdentificeerd als onderliggende genetische oorzaak van MVID. Ieder kind/ familie met MVID heeft unieke MYO5B mutaties. Ondanks de identificatie van het defecte gen is het onbekend hoe het genetisch defect leidt tot de ziekte en is er nog geen genezing mogelijk. In dit promotieonderzoek wordt in detail het cellulaire en moleculaire mechanisme ontrafeld via welk het verlies van MYO5B functie leidt tot afwijkingen in de opbouw van de cellen in de darmwand. Het door het MYO5B gen gecodeerde eiwit myosine Vb blijkt een sleutelrol te spelen in het organiseren van de infrastructuur binnen de darmcel. De ontregelde infrastructuur in de darmcellen van kinderen met MVID leidt tot een afname van het beschikbare celoppervlak waar voedingsstoffen worden opgenomen, en voorkomt dat de in de darmcel aangemaakte enzymen die voor de vertering van voedingsstoffen nodig zijn het celoppervlak kunnen bereiken. Deze nieuwe inzichten in de ontstaanswijze van MVID, tesamen met het opgerichtte internationale online MVID patientenregister en database van MYO5B gen mutaties, is een belangrijke stap op weg naar effectievere behandelingen voor deze ernstige ziekte Eating is the most natural thing in the world. This does not apply to children with microvillus inclusion disease (abbreviated MVID). MVID is a very rare and severe malfunctioning of the gut preventing absorption of food and leading to persistent diarrhea and dehydration. Without treatment, the children die shortly after birth. The prognosis depends on lifelong intravenous feeding and eventual intestinal transplantation. Recently, mutations in the MYO5B gene have been identified as the underlying genetic cause of MVID. Each child/family with MVID displays unique MYO5B mutations. Despite the identification of the defective gene, it is unknown how the genetic defect results in the disease, and there is currently no cure. The studies described in this thesis unravel in detail the cellular and molecular mechanisms through which the loss of MYO5B function leads to abnormalities in the structure of the cells in the intestinal wall. The protein encoded by the MYO5B gene, myosin Vb, appears to play a key role in organizing the infrastructure within the intestinal cell. The dys-regulated infrastructure in the intestinal cells from children with MVID leads to a decrease of the available cell surface where nutrients are absorbed, and prevents that the in the intestinal cells synthesized enzymes for the digestion of nutrients reach the cell surface. These new insights into the pathogenesis of MVID, together with the founded International MVID patient registry and database of MYO5B gene mutations, are an important step towards more effective treatments to combat this devastating disease.

Topics: Darmziekten, Darmvlokken; Inclusion bodies; Pasgeborenen; Occlusie (geneeskunde); Epitheel; Aangeboren afwijkingen; Mutaties; GTPasen; Proefschriften (vorm); gastro-enterologie; kindergeneeskunde
Year: 2014
OAI identifier: oai:ub.rug.nl:dbi/52fcda5572e0f
Download PDF:
Sorry, we are unable to provide the full text but you may find it at the following location(s):
  • http://irs.ub.rug.nl/ppn/37151... (external link)
  • Suggested articles


    To submit an update or takedown request for this paper, please submit an Update/Correction/Removal Request.