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The role of Interleukin-21 on function and survival of T helper cells and B cells in the germinal center reaction

By Christoph Jandl

Abstract

Obwohl die Notwendigkeit einer funktionierenden Interleukin-21 Signalkaskade für die adäquate Keimzentrumsformation im Inneren eines Lymphfollikels, sowie einer funktionalen IgG1-Immunantwort allgemein anerkannt ist, bleibt der genaue\ud Mechanismus über den IL-21 seine Funktion ausübt weiterhin unbekannt. Eine genauere Untersuchung der Rolle von IL-21 für die Vorgänge das Keimzentrum betreffend scheint angebracht um ein tieferes Verständnis der Interaktionen die hier am Werk sind zu gewährleisten. In unserer Studie zeigen wir, unter Zuhilfenahme eines pMHCII Tetramers, die starke IL21-Abhängigkeit von Antigenspezifischen follikulären T-Helferzellen (Tfh) früh in der Keimzentrumsreaktion. Außerdem fanden wir heraus, dass die Zellen welche CXCR5 und PD-1 am meisten produzieren und deshalb als Tfh klassifiziert werden durchaus sehr variabel in ihrer Spezifität für Antigen sind. Durch diesen Fund sind die doch sehr unterschiedlichen Ergebnisse was die Wichtigkeit von IL-21 für Tfh betrifft möglicherweise zu erklären. Des weiteren zeigt unsere Studie eine hohe Aktivierung, jedoch schlechte Überlebensrate für Il21r-/- T-Helferzellen welche mittels Überexpression von CXCR5 (CXCR5tg) ins Keimzentrum gezwungen werden. Auch entdeckten wir eine bislang unbekannte schützende Rolle von IL-21 auf IgG1+ B-Zellen die diese vor negativen Auswirkungen durch CD8+ T-Zellen bewahrte, jedoch wenig Effekt auf die Gesamtzahl der B-Zellen hatte. Dieser mögliche Einfluss von IL-21 auf CD8+ T-Zellen und deren Regulation der IgG1+ humoralen Immunantwort eröffnet eine Reihe neuer Möglichkeiten für die\ud Funktionsweise dieses Zytokins. Die aufgezeigte schützende Rolle von IL-21 vor CD8+ T-Zellen passt überdies gut mit unseren Entdeckungen über die Notwendigkeit von IL-21 für die Differenzierung und das Überleben von T-Helferzellen\ud zusammen. Wir sind uns sicher durch unsere Ergebnisse einen guten Grundstein für weitere Forschung zur Klärung der Rolle von IL-21 im Kontext der CD8+ „suppressor“ T-Zell Hypothese gelegt zu haben.The importance of functional Interleukin-21 signalling for proper germinal center formation and IgG1 responses is undisputed, however the mechanism how IL-21 executes its function remains uncertain. It has become evident that a closer look on the role of IL-21 on the cells involved in the GC reaction is necessary to further ameliorate our understanding of the intricate interactions at work in this process. In this study we show the strong dependency of Ag-specific T helper cells on IL-21 early in the GC reaction, with the help of a pMHCII tetramer. Additionally we found the CXCR5high/PD-1high Th cell population, traditionally classified as T-follicular helper cells (Tfh), to be quite variable in regard to Ag-specificity, a finding that might somewhat explain the contradicting reports on IL-21 dependency of Tfh cells. We also discovered the drastic effects of channelled translocation of Il21r-/- T helper cells into the GC via forced CXCR5 surface-expression, which led to strong activation but poor survival of these cells at the same time. This study also uncovered a novel protective role for IL-21 from CD8+ T cell mediated adverse effects on IgG1+ B cells, with little effect on overall B cell numbers. A possible involvement of CD8+ T cells in the regulation of the IgG1-switched humoral immune response and the role of IL-21 in this process opens up a new layer of complexity for the functions associated with this cytokine. The suggested protective role for IL-21 from CD8+ T cells also fits well with our findings on the importance of IL-21 for differentiation and survival of T helper cells. We are confident that further studies will build on the findings presented in this study to clarify the functional role of IL-21 in the context of the CD8+ “suppressor” T cell hypothesis

Topics: 42.13 Molekularbiologie, 44.45 Immunologie, T-Helferzellen / CD4+ / B-Zellen / Keimzentrum / Interleukin-21 / IL-21, T helper cells / CD4+ / B cells / germinal center / Interleukin-21 / IL-21
Year: 2012
OAI identifier: oai:othes.univie.ac.at:21959
Provided by: OTHES
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