oaioai:digitool.library.mcgill.ca:148325

Social, genetic and behavioural risk factors of head and neck cancers - elucidating causal pathways

Abstract

Introduction: Socioeconomic position (SEP), multiple variants in genes encoding Cytochrome P450 (CYP) and Glutathione S-transferase (GST) enzymes, and smoking and alcohol risk behaviours have been widely investigated in relation to the risk for squamous cell carcinomas of the head and neck (SCCHN). Although an accumulation of disadvantageous SEP over the life-course has been associated with increased risk for oral cancers, this association has not been explored through the lens of multiple life-course models within a single study. The evidence for the effect of multiple genetic variants in CYP1A1, CYP2E1, CYP2A6, CYP2D6, GSTP1 and GSTM1 genes on SCCHN is conflicting and their effect, independently or in interaction with smoking, has not been documented among the Canadian Caucasian population. Furthermore, smoking and alcohol use may interact as well as mediate the effect of genetic variants in CYP2A6 and ADH1B respectively on SCCHN. However, their effects, under combined mediation and interaction with the associated risk behaviours, have not been quantified yet. Addressing these gaps in knowledge has the potential to elucidate causal pathways underlying the relationship between these social, genetic and behavioural risk factors, and SCCHN.Methods: The data for this dissertation was drawn from the Indian and Canadian sites of an international multi-centre hospital-based case‐control study: The Head and Neck Cancer (HeNCe) Life study. Information on childhood (0-16 years), early (17-30 years) and late adulthood (above 30 years) SEP, and smoking and alcohol risk behaviours along the life span were collected using interviews and a life-grid technique. The estimation of SEP-oral cancer association used data on 350 incident oral cancer cases and 371 controls frequency-matched by age and sex recruited from two main hospitals in Kozhikode, Kerala, India between 2008 and 2012 SEP and associated confounders were considered as time-varying variables. The estimation of the total effect of genetic variants and their interactive effects with multiple levels of smoking pack-years used data on 389 incident SCCHN cases and 429 age and sex frequency-matched controls recruited from hospitals in Montreal, Canada. Sub-samples of this data on smokers, and alcohol consumers was used to estimate the causal pathways between genetic variants in CYP2A6, ADH1B and SCCHN defined by mediation and interaction with frequencies of smoking and alcohol use. Analytical techniques described under the counterfactual causal framework such as inverse-probability weighted marginal structural models, and mediation and four-way decomposition techniques were used to derive the causal effect estimates.Results: Childhood and early adulthood SEP (advantageous vs. disadvantageous) were associated with oral cancer risk [(Odds Ratio (OR)=2.76, 95% Confidence interval (CI): 1.99, 3.81) and (OR=1.84, 95% CI: 1.21, 2.79), respectively]. In addition, participants who were in a disadvantageous (vs. advantageous) SEP during the three periods of life had an increased oral cancer risk [OR=4.86, 95% CI: 2.61, 9.06]. The childhood to early adulthood social mobility model and overall life-course trajectories indicated a strong influence of exposure to disadvantageous SEP in childhood on oral cancer risk. Of all genetic variants analysed in the Canadian sample, carriers of GSTP1 105Val (vs non-carriers) were at 29% (OR=0.71, 95% CI: 0.53, 0.95) decreased risk of SCCHN. Stratum-specific analyses showed that carriers of this variant were at 41% (OR=0.59, 95% CI: 0.36, 0.95) and 51% (OR= 0.49, 95% CI: 0.24, 0.98) decreased risk for SCCHN relative to non-carriers, among the strata of heavy smokers and non-smokers respectively. There was no evidence for statistical interaction on an additive or multiplicative scale for any of the variants analysed. Among smokers, the total effect estimate of the CYP2A6 variant on SCCHN [Relative risk (RR)=1.28, 95% CI: 0.46, 3.59] was composed of a direcIntroduction : La position socioéconomique (PSE), de multiples variantes dans les gènes encodant les enzymes Cytochrome P450 (CYP) et Glutathione S-transferase (GST), et les comportements à risque liés au tabac et à l'alcool ont été largement étudiés en relation avec le risque de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC). Bien qu'une accumulation de PSE désavantageuse au cours de la vie ait été associée à un risque accru de cancer de la bouche, cette association n'a pas été explorée à travers la lentille de multiples modèles du parcours de vie dans une seule étude. Les preuves de l'effet de multiples variantes génétiques dans les gènes CYP1A1, CYP2E1, CYP2A6, CYP2D6, GSTP1 et GSTM1 sur le CETC sont conflictuelles est leur effet, indépendamment ou en interaction avec la consommation de tabac, n'a pas été documenté chez la population canadienne caucasienne. En outre, l'utilisation de tabac et d'alcool pourrait interagir ainsi que servir de médiateur de l'effet de variantes génétiques dans CYP2A6 et ADH1B respectivement sur le CETC. Cependant, leurs effets, selon une combinaison de médiation et d'interaction avec les comportements à risque associés, n'ont pas encore été quantifiés. S'attaquer à ces lacunes dans les connaissances a le potentiel d'élucider les mécanismes causaux sous-tendant la relation entre ces facteurs de risque sociaux, génétiques et comportementaux, et le CETC. Méthodes : Les données de cette thèse ont été tirées des sites indien et canadien d'une étude internationale multicentrique cas-témoin réalisée dans les hôpitaux : l'étude Head and Neck Cancer (HeNCe) Life. De l'information sur la PSE dans l'enfance (0-16 ans), la vie de jeune adulte (17-30 ans) et d'adulte (plus de 30 ans), et sur les comportements à risque liés au tabac et à l'alcool tout au long de la vie a été recueillie à l'aide d'entrevues et d'une technique de grille de vie. L'estimation de l'association PSE-cancer de la bouche a utilisé des données sur 350 cas incidents de cancer de la bouche et 371 témoins appariés par fréquence selon l'âge et le sexe recrutés dans deux hôpitaux importants à Kozhikode, Kerala, Inde entre 2008 et 2012. La PSE et les facteurs de confusion ont été considérés comme des variables variant dans le temps. L'estimation de l'effet total des variantes génétiques et de leurs effets d'interaction avec de multiples niveaux de paquets-années (pack-years) de tabac a utilisé des données sur 389 cas incidents de CETC et 429 témoins appariés par fréquence selon l'âge et le sexe recrutés dans des hôpitaux de Montréal, Canada. Un sous-échantillon de ces données sur les fumeurs et les consommateurs d'alcool a été utilisé pour estimer les mécanismes causaux entre les variantes génétiques de CYP2A6, ADH1B et le CETC définis par la médiation et l'interaction avec les fréquences d'utilisation de tabac et d'alcool. Des techniques analytiques décrites dans le cadre contrefactuel causal telles que les modèles structurels marginaux pondérés par inverse de probabilité (inverse-probability weighted marginal structural models), et la médiation et les techniques de décomposition à quatre niveaux (mediation and four-way decomposition techniques) ont été utilisées pour dériver des estimations d'effet causal.Résultats : La PSE (avantageuse vs désavantageuse) dans l'enfance et dans la vie de jeune adulte étaient associées avec le risque de cancer de la bouche [rapports de cotes (odds ratios, RC)=2.76, intervalle de confiance (IC) à 95%: 1.99, 3.81) et (RC=1.84, IC à 95%: 1.21, 2.79), respectivement]. De plus, les participants qui avaient une PSE désavantageuse (vs avantageuse) durant les trois périodes de vie avaient un risque accru de cancer de la bouche [RC=4.86, IC à 95%: 2.61, 9.06]. Le modèle de mobilité sociale de l'enfance à la vie de jeune adulte et les trajectoires du parcours de vie dans l'ensemble indiquaient une forte influence de l'exposition à une PSE désavantageuse dans l'enfance sur le risque de cancer de la bouche

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oaioai:digitool.library.mcgill.ca:148325Last time updated on 12/17/2017

This paper was published in eScholarship@McGill.

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