Die Rolle von ICOS für die T-Zell-Effektorfunktion in vivo

Abstract

Der Induzierbare Kostimulator (ICOS) ist ein wichtiger Regulator der T-Zell-Effektorfunktion. In vivo führt ein Defekt von ICOS zur Beeinträchtigung der T-Zellabhängigen humoralen Immunität. In gendefizienten Mäusen wurden stark gestörte B-Zellantworten beobachtet. Mehrere in vitro und in vivo Studien führen diese Phänomene auf eine beeinträchtigte Regulation von Kommunikationsmolekülen auf der Zelloberfläche und Expression von Zytokinen durch ICOS-defiziente T-Zellen zurück. In dieser Arbeit konnte jedoch anhand Antigen-spezifischer T-Zellen in einem murinen adoptiven Transfersystem gezeigt werden, dass das Signal über ICOS die frühe T-Zellaktivierung nicht signifikant beeinflusst. Stattdessen trägt ICOS wesentlich zum Überleben und zur Expansion von Effektor T-Zellen bei, die zuvor lokal durch Antigengabe mit Adjuvanz induziert wurden. Diese beobachtete biologische Funktion von ICOS lässt sich auch auf FoxP3+ Regulatorische T-Zellen übertragen, welche durch systemische Antigengabe ohne Adjuvanz generiert wurden. In Übereinstimmung mit diesem Befund führt die Abwesenheit von ICOS unter homöostatischen Bedingungen in nicht-immunisierten Mäusen zu reduzierten Zellzahlen von Effektor-Memory T-Zellen und FoxP3+ Regulatorischen T-Zellen. Der regulierende Effekt von ICOS auf die Größe einer spezifischen Effektor T-Zellpopulation gilt auch für Follikuläre T-Helferzellen, konnte jedoch für zytotoxische CD8+ T-Zellen nicht eindeutig nachgewiesen werden. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kristallisiert sich eine globale biologische Rolle von ICOS für Effektorzellen heraus. Als kostimulatorisches, agonistisches Molekül reguliert ICOS generell die Pool-Größe aller Effektor T-Zellen mit unterschiedlichen, teilweise gegensätzlichen funktionellen Eigenschaften. Mit Hilfe dieses neuen Konzeptes können frühere in vivo Studien, deren Ergebnisse in Bezug auf die Funktion von ICOS scheinbar widersprüchlich waren, in Einklang gebracht werden.The Inducible Co-Stimulator (ICOS) is an important regulator of T cell effector function. In vivo ICOS deficiency results in impaired T-cell dependent humoral immunity. Knock out mice show strongly defective B cell responses. Several in vitro and in vivo studies attributed this phenomenon to impaired upregulation of cell surface communication molecules and cytokine synthesis by ICOS-deficient T cells. However, in this work now could be shown with antigen-specific T cells in a murine adoptive transfer system that signaling via ICOS does not significantly affect early T cell activation. Instead, ICOS substantially contributes to the survival and expansion of effector T cells upon local challenge with antigen and adjuvant. Importantly, the observed biological function of ICOS also extends to FoxP3+ regulatory T cells, as can be observed after systemic antigen delivery without adjuvant. In line with these findings, absence of ICOS under homeostatic conditions of nonimmunized mice leads to a reduced number of both effector-memory and FoxP3+ regulatory T cells. The regulatory function of ICOS to control the poolsize of special T cell effector populations is also observed for follicular B helper T cells. The influence of ICOS on cytotoxic CD8+ T cells could not be clearly demonstrated. Based on these results, I propose a biological role for ICOS as a costimulatory, agonistic molecule for a variety of effector T cells with differing and partly opposing funtional roles. This concept may reconcile a number of past in vivo studies with seemingly cotradictory results on ICOS function