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Use of N-methylene phosphonic chitosan to obtain an isoniazid prodrug Uso da N-metilenofosfonoquitosana para obter pró-fármaco de isoniazida

By Daniela Gonçales Rando, Carlos Alberto Brandt and Elizabeth Igne Ferreira

Abstract

Tuberculosis(TB) is one of the most neglected health problems and has been out of control in many areas of the world. Since new antituberculous alternatives, including controlled classical drug delivery systems, are urgently needed to face this serious situation, the purpose of the present work was the synthesis and characterization of a prolonged action prodrug of isoniazid. The N-methylene phosphonic chitosan (NMPC), a hydrosoluble derivative of chitosan was used as drug carrier. This analog, as well as its precursor, exhibits stimulatory activity on macrophages, host cells of Mycobacterium tuberculosis. Due to its hydrosolubility, it can be easily handled and intravenously administrated. The NMPC can be obtained by reaction of chitosan with phosphorous acid in presence of formaldehyde. Once synthesized, the coupling with isoniazid was carried out after two steps: functionalization of the drug with a succinic spacer group and activation of the succinyl isoniazid through the cyclic analog 1-(pyridine-4-carbonyl)-tetrahydro-pirydazin-3,6-dione.<br>Em 1993, a Organização Mundial de Saúde declarou a tuberculose como emergência global, considerando-se a gravidade do desenvolvimento mundial da doença. Face à necessidade de alternativas quimioterápicas contra a tuberculose, especialmente em razão do aparecimento de formas multi-resistentes do Mycobacterium tuberculosis, o objetivo do presente trabalho foi a síntese e caracterização de pró-fármaco de ação prolongada de isoniazida. Para tanto, utilizou-se como transportador derivado hidrossolúvel de quitosana-a N-metilenofosfonoquitosana (NMPC). Este derivado, bem como seu precursor, exibe atividade estimuladora de macrófagos, célula hospedeira do M. tuberculosis. Por ser hidrossolúvel, este polímero é manuseado mais facilmente e pode ser administrado intravenosamente. O NMPC foi obtido da reação da quitosana com ácido fosforoso em presença de formaldeído. O acoplamento com a isoniazida foi realizado em três etapas: funcionalização com um espaçante succínico, ativação do produto succinoilado por meio de endociclização, que resulta na formação do análogo 1-(piridina-4-carbonil)-tetraidropiridazin-3,6-diona, e o acoplamento com o polímero propriamente dito

Topics: Quitosana, N-metilenofosfonoquitosana, Isoniazida, Pró-fármacos, Chitosan, N-methylene phosphonic, chitosan, Isoniazid, Prodrug, Pharmacy and materia medica, RS1-441, Medicine, R, DOAJ:Pharmacy and materia medica, DOAJ:Medicine (General), DOAJ:Health Sciences
Publisher: Universidade de São Paulo
Year: 2004
DOI identifier: 10.1590/S1516-93322004000300009
OAI identifier: oai:doaj.org/article:4d8f772cc06d485a89fcff95ff245084
Journal:
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