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Mechanismen der Geninduktion von Lipid- und Cholesterinstoffwechselgenen durch Vitamin A-Metaboliten

By Susanne Elisabeth Heiduczek

Abstract

Im Rahmen dieser Dissertation wurde herausgefunden, dass Retinoide die Expression von Lipid- und Cholesterinstoffwechselgenen induzieren. Bei diesen Genen handelt es sich zum einen um ABC-Transporter, die den reversen Cholesterintransport aus Makrophagen vermitteln und mit dem erhöhten Lipidefflux aus Makrophagen verbunden sind. Zum anderen wurde durch Retinoidstimulation das CYP27A1-Gen stark exprimiert. Die Frage, ob die Gene ABCA1 und ABCG1 direkt durch die Retinoid-Rezeptoren stimuliert werden, ist geklärt. Die Ergebnisse der Retinoidstimulation mit anschliessender Genexpressionsmessung erbrachten eine deutliche Expressionssteigerung dieser Gene, und in der Promotorstudie am ABCG1-Gen wurde das Retinsäure-Responsive-Element eindeutig identifiziert. Aufgrund der Promotorstudie am CYP27A1-Gen lässt sich vermuten, dass es einen zusätzlichen Signaltransduktionsweg über CYP27A1 gibt, der mit dem RAR/RXR Signaltransduktionsweg verbunden ist. Zusammenfassend kann man sagen, dass Retinoide starke Induktoren von menschlichen Lipidstoffwechselgenen sind und zwar speziell von Genen, die mit dem reversen Cholesterintransport und mit dem erhöhten Lipidefflux von Makrophagen verbunden sind. Eine bedeutende Nebenwirkung von Retinoiden, zum Beispiel von ATRA, das als Bestandteil von Medikamenten gegen verschiedene Formen von Krebs eingesetzt wird (Soprano et al. 2004), ist die Entwicklung einer Hypertriglyceridämie. Daher scheint ATRA auf den ersten Blick nicht geeignet zu sein für eine antiatherogene Therapie. Aber auf der Basis dieser Ergebnisse könnte die Entwicklung von selektiven Retinsäurerezeptoragonisten, die die Hochregulierung antiatherogener Gene fördern, ohne jedoch den Triglyceridspiegel zu beeinflussen, ein nützliches Mittel für die Behandlung oder Vorbeugung von Arteriosklerose sein

Topics: 610 Medizin, ddc:610
Year: 2009
OAI identifier: oai:epub.uni-regensburg.de:12284

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