thesis10.5167/uzh-31033

Erzeugung von Histondeazetylase-Hemmer-resistenten Tumorzellen durch mehrfache Behandlung mit ansteigenden Konzentrationen von Trichostatin A

Abstract

Histondeazetylasen-Hemmer gelten als viel versprechende Chemotherapeutika in der Krebsbekämpfung, und einige davon werden bereits in den Kliniken eingesetzt. Kürzlich wurde gezeigt, dass sowohl das Depsipeptid FK228 wie auch das Hydroxamsäurederivat SAHA eine Resistenz bei Tumorzellen verursachen kann, was darauf hindeutet, dass möglicherweise Histondeazetylasen-Hemmer neben ihrer nachweislich chemotherapeutischen Wirkung auch das Potenzial haben, Resistenzen zu verursachen. Die hier vorliegende Arbeit bestätigt diesen Sachverhalt. Sie zeigt nämlich, dass durch mehrfache Behandlung von Tumorzellen mit ansteigenden Konzentrationen von Trichostatin A (TSA) eine Resistenz gegenüber TSA erzeugt werden kann. Darüber hinaus sind diese TSA-induzierten, resistenten Zellen auch so genannt kreuz-resistent gegenüber SAHA and Valproinsäure (VPA). Im Gegensatz zur vorher beschriebenen FK228-induzierten Resistenz ist die TSA-induzierte Resistenz - wie auch die SAHA-induzierte Resistenz - nicht reversibel und scheint nicht mit der Expression der „Multidrug Resistance“-Effluxpumpe (MDR1) zu korrelieren. Diese Resultate könnten auf einen möglicherweise neuen, noch nicht beschriebenen Mechanismus der Resistenzentwicklung hindeuten, der sich von demjenigen bedingt durch FK228 unterscheidet. Ein zweiter interessanter Aspekt, der aus dieser Arbeit hervorgeht, betrifft das DNA Mismatch Repair (MMR)-Protein MLH1. Seine Anwesenheit in der Zelle scheint nämlich die Resistenzentwicklung durch TSA zu verhindern, dies im Gegensatz zur Resistenzentwicklung durch SAHA. Dies könnte auf eine neue, möglicherweise MMR-unabhängige Funktion von MLH1 hindeuten. Diese neueren in vitro Erkenntnisse könnten – sollten sie sich in vivo Studien bestätigen – klinische Bedeutung erlangen bezüglich des Einsatzes von Histondeazetylasen-Hemmern im Kampf gegen Krebserkrankungen

Similar works

Full text

ZORAProvided a free PDF (195.62 KB)

31033oai:www.zora.uzh.ch:31033
Last time updated on July 9, 2013View original full text link

This paper was published in ZORA.

Having an issue?

Is data on this page outdated, violates copyrights or anything else? Report the problem now and we will take corresponding actions after reviewing your request.