Tohoku University Repository (TOUR) / 東北大学機関リポジトリ

紀要類（bulletin）departmental bulletin pape

李, 子贏

Japanese

ナッジによる向社会的行動の促進　―メタ分析を通した国内外の研究成果の統合―

中村, 崇志

中世興福寺の声聞師編成

橋本, 竜男

元弘・建武津軽合戦に関する一考察著者 橋本 竜男雑誌名 国史談話会雑誌巻 53ページ 1-23発行年 2012-12-21URL http://hdl.handle.net/10097/00127074????????????????????1 ???????????????????????、???????????????、???????????????????? 、? ?。???????? 「 」 ??????????? ???。 、??? ???っ?。??? ?、 。 ?、?? 、 ??????? ? っ 。 、??? ? 、 ? ???? 。 っ橋本竜男?????????????、???。??????????????????。????????????????、???????????? 。 ???、????????っ????? 、 ? ???っ?????? 。 っ?、?? ? ???? 。 、 ? ???? ? 、??? 。 、 、 ???? 。????????????、???? 。????? 。 「2 ????」?????。?????????????????????? ? 。???????、??????っ?????????????? ?、??????????????????? 。???????????????????????、????? 、 ? ??????? ?、??。?????? ???? ?。?????『???? 』?、???????????????????????。?????????????????????????????????? 。?、????? 、?????????? ??????????。 、 ?????、 、?????? 。?、????????????????っ??、??????、???????????????????????????? 、??? 。?、???? ? っ 、 ???? ? ?????????、??? 。?????「????????????????」?、?????????????????? 、??????? ? 。 ????、 ?????、???? ? 、 ???? 、 ??????????。 、 ????? っ 。?、???? ? ??? ? 、??? 、?????? 、 ? 。?、?? ? 、 ? ? ???? 、???っ?。?、???????「??」????、?????????????、?????????????。? 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元弘・建武津軽合戦に関する一考察

Hou, Xiaoxi

  1  氏名（本籍地）  HOUホ ウ XIAOXIシ ョ シ（中国） 学 位 の 種 類  博 士（医工学） 学 位 記 番 号  医工博 第１４１号 学位授与年月日  ２０２５年３月２５日 学位授与の要件  学位規則第４条第１項該当 研究科、専攻  東北大学大学院医工学研究科（博士課程）医工学専攻 学位論文題目  Pre-clinical Evaluation of a Bare Metal Stent Therapeutic for Aortic Dissection (大動脈解離疾患治療ベアメタルステントの非臨床評価研究) 論文審査委員  （主査）東北大学教 授 山家 智之               東北大学教 授 芳賀 洋一                                            東北大学教 授 杉田 典大   論 文 内 容 の 要 旨  第１章 Overview Aortic dissection (AD) is a complex and dynamic vascular disease. When a tear is formed in the intima, blood flows into the media layer, splitting the aortic wall and forming a dissection room called “false lumen (FL)”. The original aortic lumen is named “true lumen (TL)”. The layer comprising the intima and some parts of the media is called the intimal flap (IF). Dissection may gradually develop and dilate upstream or downstream, and the split can extend to the bifurcation and branch arteries with blood continuously entering the FL. Japan has a higher AD incidence than the worldwide level. The total mortality rate can reach 51.1%, and the in-hospital mortality rate is 28.9%.  The most popular treatment method is endovascular aortic repair by stent graft (SG), can induce many complications that need further reinterventions, such as endoleak, stent migration, SINE (stent-induced new entry), re-dissection, and stent thrombosis; furthermore, it can not used in the aortic sections with major branch arteries. Therefore, a novel application of self-expandable bare metal stent (BMS) was first introduced to treat both type A and type B AD. Meanwhile, it overcame the limitations and drawbacks of current endovascular aortic repair.   This study is part of pre-clinical evaluations of BMS therapeutic for AD. It aims to use in vivo, in vitro, and in silico approaches to predict the outcomes, evaluate the safety of utilization, and foresee the risks of this novel treatment. The results of this study are believed to accelerate clinical use in the future.  第 2 章 Introduction The self-expandable BMS is made of Nickel-titanium alloy, a superelastic and shape-memory material with good biocompatibility and fatigue characteristics. The initial structure of BMS is   2 manufactured from thin nitinol tubes, and the laser cut finishes the mesh pattern. The initial size of BMS is 3 mm in diameter. After that, BMS is expanded from the inside by several tapered metal pipes and one straight metal pipe until it reaches the target diameter. Then, BMS and the last straight metal pipe are moved to the heater and undergone heat treatment to fix the shape. Finally, the BMS with a fixed size is compressed into the catheter by a crimper. When there is no constraint from the catheter after release in the aorta, the elastic strain energy reverses BMS to its fixed shape, achieving self-expanding behavior. The expansion force expands and pushes IF back to the aortic wall so as to close the tears.  Before this new treatment method is developed for clinics, pre-clinical evaluations are mandatory to evaluate its safety, effectiveness, outcomes, and biological activity. Typically, in-vitro, in-vivo, and in-silico approaches are used. Because the deformation degree of IF is a key factor that determines the outcome, the first study of this research is to obtain the mechanical characteristics of IF. The AD samples tended to undergo the tensile tests by other studies.  Finite element analysis (FEA) is an in silico approach to deploy a BMS into an AD model virtually, which can quantitatively analyze many parameters that other pre-clinical methods can not obtain, but the validation and verification of FEA methods are crucial to ensure the accuracy.   第 3 章 Mechanical Characteristics of AD This study extracted the goats’ AD specimens after the in vivo experiments. Specimens underwent the uniaxial tensile tests immediately after the extraction without storage or freezing. The tensile test results were applied as the material properties in the 2D simulations to restore the mechanical response of the AD layers.  This in vivo study was approved by the Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee of TOHOKU University (2022-AcA-009). All animal experiments were assessed and allowed by the Tohoku University Animal Committee, with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Three goats’ aorta were extracted for the tensile test. After the removal of BMS in the aorta, ring-shaped aortic samples were extracted. Unlike other studies, we did not cut off small rectangular specimens on the aortic samples but used the whole ring-shaped aortic samples as the tested specimens. The FL, surgically reproduced during the operation, was expanded by extensional peeling at the aortic media layer, and then two ring-shaped short-axis specimens were formed. The IF consists of intima and media was named internal layer, and the other wall made of adventitia and media was named external layer. There was a total of 8 ring-shaped aortic samples. The excising process of the aorta was completed approximately 15 minutes after the euthanasia and underwent the tensile test. The results of the tensile tests were applied to a simplified 2D AD model to simulate the expansion of IF by the BMS’s radial force. The radial forces were mimicked by a constant pressure in the TL acting on the internal layer, equaling 0.01 MPa, 0.02 MPa, and 0.03 MPa. From the mechanical point of view, the deformation of IF consumes most of the expansion energy   3 from the BMS, reducing the effect of the BMS on the external layer. From the clinical perspective, BMS treatment needs to consider the stiffness and elasticity of IF of specific patients in advance to ensure sufficient deformation of IF from stent expansion; moreover, safe intervention should avoid overexpansion of the external layer of FL, decreasing the risk of aneurysm and rupture.   第 4 章 Virtual BMS Deployment Based on the in vivo experiments on goats and previous in vitro studies, a healthy aorta model was designed. The aortic wall consists of two layers: the internal layer thickness is 1.2 mm, and the external layer thickness is 1.0 mm. The whole structure is tapered with 55 mm length. The outer and inner diameters of the proximal opening are 25.6 and 21.2 mm, respectively. The outer and inner diameters of the distal opening are 21.2 and 16.8 mm, respectively. A section of the internal layer is extracted as the IF.  The peeling of IF was achieved through additional simulations, in which the IF dropped from the internal layer, forming the FL. Firstly, a uniform blood pressure of 120 mmHg, mimicking the systolic pressure in the aorta, was applied to the surface of the internal layer during the simulation. The whole aorta was constrained to movement just in the radial direction. To simulate the IF separation, the aortic pressure was reduced from 120 mmHg to 0 mmHg, resulting in the detachment of the IF from the aortic wall, thereby forming the FL. The peeling of IF was simulated by Abaqus/Explicit (Dassault Systèmes, France). The ratio between the arc height and the internal diameter defines the size of FL. Three different AD models with varying FL sizes were created by changing this ratio to 10%, 30%, and 50%.  After the creation of AD models, 30, 32, and 34 mm BMS were virtually deployed in these models.  In the first step, a sheath was initially created to compress the BMS and was narrowed towards the center line, and then the BMS was delivered to its landing zone. In the second step, the sheath expands in a direction contrary to the BMS's crimping step, progressively allowing the BMS to self-expand into the TL and contact the IF and aortic wall.  In the results, tears configurations, area ratio between the FL and TL, incomplete stent apposition, aortic diameter, and stress distribution before and after the BMS deployment were compared. These results arouse many hints. For an area ratio less than 13%, oversizing 1.3 BMS is sufficient to close the tears. BMS deployment may cause TL stenosis while treating a large FL with a large oversizing BMS. Promoting neointimal formation can reduce complications caused by deployments. The large porosity of this BMS will not seriously affect the blood perfusion to the branch arteries regardless of major arteries or minor arteries along the aorta. Based on this study, instructions for use recommended that the proposed therapeutic is applicable for both Type B and Type A AD with a small FL without complications, in which FL is about 15% of the TL.  第 5 章 Z- and Straight-type BMS Mechanical Performance In this chapter, Z- and straight-type BMS manufactured by JMR Co., Ltd underwent radial force tests using the in silico method. 12 plates were placed in the radial pattern and moved radially. The sum of the forces acting on the plates from the BMS was considered the radial force. Besides   4 the radial force trends, the foreshortening rate and the stress and strain distribution on the BMS were also calculated. Radial force performance is a crucial factor in evaluating the outcomes of BMS. For these BMS, unlike other self-expandable stents, the radial force gradually increases to the peak value, the peak radial force can be archived once the stent is compressed slightly, and the radial force can be maintained very close to the peak level. Considering the oversizing condition, the best support to the TL from the BMS can be maintained to face the arterial and IF elastic recoil. On the contrary, the rapid decrease in expansion radial force seems to show insufficient expansion ability in the late stage, but it also indicates that extra damage to the external layer and potential degeneration of the lesion can be avoided. For the BMS used for AD in this study, the foreshortening rate was much more significant than other small BMS used in small arteries, resulting in damage owing to frictional contact between the stent surface and the arterial wall. In addition, the larger foreshortening can also make the landing of BMS inaccurate, and significant shortening of the stent with expansion poses a danger that it may not cover the complete length of the lesion, resulting in an untreated diseased segment. Along with the self-expandable property, the landing displacement might become more serious because this property can also induce stent shooting forward due to the instant energy release. The stress and strain concentrations were always located at the connection points, and the frequent high-strain cycles may lead to material fatigue over time.  第 6 章 Future Work and Conclusion Multiple limitations of studies were mentioned in the previous chapters, so some future work needs to be conducted to overcome them and optimize this pre-clinical evaluation. The uniaxial tensile test in Chapter 3 will be replaced by the biaxial tensile test to cover the anisotropic property of aortic tissue. In the real in vivo condition, the aorta is curved, so BMS must undergo bending momentum. The uniform deformation of the BMS may cause springback force, which may complicate the interaction between the BMS and the aortic wall and IF. Thus, in the future, the assessment of such a phenomenon will also be conducted. In addition, patient-specific AD models with complex pathology will also used in the virtual deployment. The release function used in Chapter 4 will also be replaced by a function that is closer to the actual deployment procedure; moreover, hemodynamics analysis will be added to evaluate the blood flow interventions of the proposed treatment. To further study the potential stenosis of HSD, AD models with large FL will be studied using both in vitro and in silico approaches.  To conclude this thesis, the positive application of neointima formation may avoid most complications aroused by stent graft, and the bare metal stent may not affect the blood perfusion in the branch arteries. Consequently, the interpretive pre-clinical evaluation has a predominant potential to analyze risks in dealing with large dissection lumens for more sophisticated therapeutics to ameliorate both Type A and Type B aortic dissections.   東北大学大学院医工学研究科 別紙１ 論文審査結果の要旨及びその担当者 論文提出者氏名 Hou Xiaoxi (ホウ ショシ) 論 文 題 目 Pre-clinical Evaluation of a Bare Metal Stent Therapeutic for Aortic Dissection（大動脈解離疾患治療ベアメタルステントの非臨床評価研究） 論文審査担当者 （主査）教 授 山家智之 教 授 芳賀洋一       教 授 杉田典大 論 文 審 査 結 果 の 要 旨  大動脈解離は致命的な血管疾患で、持続的な痛み、大動脈破裂、臓器虚血、大動脈弁不全、脳卒中、大動脈瘤などの生命を脅かす合併症が発生するため、早期の適切な管理が重要であるが、最近の介入デバイスであるステントグラフトには欠点があり、余分な合併症や適用の制限につながる。これらの欠点を克服し、合併症を回避するために、大型の自己拡張型ベアメタルステントが大動脈解離の新しい治療法として開発され始めている。 本研究は、in vivo、in vitro、in silico 実験を使用し、潜在的なリスクを予測し、この新治療法の将来の改善策を提案するものである。 この新しい治療法は、ベアメタルステントの放射状拡張焦点を利用して内膜フラップを拡張し、大動脈壁に押し戻すことで裂傷を閉じるメカニズムによって治療効果をもたらす。そのためまず内層と大動脈壁の機械的応答を測定した。動物実験から抽出した内膜フラップ（内層）と偽腔を形成する外層に引張試験を実施し、大動脈解離の機械的特性を測定した。 内膜フラップ拡張の理想的な 2D シミュレーションを適用して機械的応答を予測した。この結果から、内膜フラップは外層よりも弾性が低く、剛性が高いことが示され、この研究は、内膜フラップがステントから偽腔の外層への拡張力を軽減し、それによって過拡張を回避して解離変性を引き起こすことを明らかにしたものである。内膜層の剛性と弾性は、治療を適切に計画するための重要な基礎となる。 この治療の介入結果をさらに予測するために、理想的な大動脈解離モデルにおけるベアメタルステントの仮想展開シミュレーションを行った。その結果サイズ比が 1.3 を超えるベアメタルステントは裂傷を完全に閉じ、TL の 16% 未満の FL の解離病変を改善すると考えられ、合併症を回避できる新生内膜被覆が決定された。また、さらなる研究で、2 つのベアメタルステントの機械的性能を評価し、正のラジアル力傾向は、この治療が外層に最小限の影響しか与えないことを裏付けた。ただし、ベアメタルステントの避けられない大幅な短縮により、着地位置の縦方向のずれが生じ、介入が失敗する可能性がある。さらに、応力集中に関係なく、高いひずみ集中は接続点付近で破損の危険につながる。したがって、ステントの足場パターンとデリバリー システムをアップグレードする必要がある。 その結果、解釈的前臨床評価は、A 型と B 型の両方の大動脈解離を改善するためのより洗練された治療法のために、大きな解離腔を扱う際のリスクを分析する上で必要になる、臨床展開上の大きな可能性を秘めており,]よって、本論文は博士（医工学）の学位論文として合格と認める。 

English

大動脈解離疾患治療ベアメタルステントの非臨床評価研究

佐藤, 有弥

  1  氏名（本籍地）  佐藤さ と う 有ゆう弥や （宮城県） 学 位 の 種 類  博 士（医工学） 学 位 記 番 号  医工博 第１３９号 学位授与年月日  ２０２５年３月２５日 学位授与の要件  学位規則第４条第１項該当 研究科、専攻  東北大学大学院医工学研究科（博士課程）医工学専攻 学位論文題目  人工神経細胞回路を基盤とする動的予測符号化モデルの実細胞実装に関する研究 論文審査委員  （主査）東北大学教 授 平野 愛弓              東北大学教 授 吉信 達夫  東北大学教 授 新妻 邦泰              東北大学准教授 山本 英明  論 文 内 容 の 要 旨  第１章 序論  哺乳類の大脳皮質における情報処理モデルとして提案されている動的予測符号化モデルは，大脳皮質が外界を予測する生成モデルとして機能し、生成した予測と外界からの実際の入力の誤差を最小化することで学習するモデルである．動的予測符号化モデルでは，予測符号化モデルでは扱えなかった動的な入力信号に対する予測を，ネットワークの時空間的ダイナミクスを時系列情報処理に応用した計算的枠組みであるレザバー計算の枠組みを導入することで可能にした．その一方で，動的予測符号化モデルの生物学的な妥当性は検証されておらず，モデルと一対一の対応をとってそれを調べるための実験系も確立されていなかった． 神経細胞培養系は，神経活動計測やネットワーク構造制御が生体組織を直接計測する in vivo 実験系よりも容易であり，数理モデルの生物学的妥当性を実験的に検証する上で有用な系である．これまで，神経細胞の活動計測にはカルシウムイメージングやパッチクランプなどの技術を用いて実施されてきたが，時間分解能が低い点や，侵襲性が高く長期間の計測に向かないといった問題があった．高密度多点電極アレイ（HD-MEA）の技術進展により，培養神経細胞回路の活動を高い空間・時間分解能で非侵襲的に計測できるようになったことで，神経細胞回路のダイナミクスをより詳細に解析できる可能性がある．これにより，動的予測符号化モデルをはじめとする数理モデルと，HD-MEA 上の培養神経細胞を用いて実装したモデルの比較が可能となりつつある．  本研究では，培養神経細胞回路を HD-MEA 上に構築し，動的予測符号化モデルを実装することで，動的予測符号化モデルの生物学的妥当性を検証することを目的として，そのための技術開発，数理モデリング，電気生理計測を推進した．  第２章 薄膜型マイクロ流路デバイスを用いた高密度多点電極アレイ上での培養神経細胞回路の構造機能相関の解析  動的予測符号化モデルのレザバー層として用いる神経回路は，ネットワーク内部のダイナミクスを  2 複雑なものにするために，細胞同士の接続がスパースである必要がある．一方で，培養神経細胞回路では，ネットワーク全体の同期が支配的なダイナミクスを示し，細胞同士も密な接続となっている．細胞同士の接続をよりスパースなものとするためには，培養神経回路のネットワーク構造を制御する必要がある．培養神経細胞の活動を計測し，刺激を入力する手法の 1 つである HD-MEA は，高い時空間分解能を有するデバイスである．そこで本章では，HD-MEA 上に，動的予測符号化モデルのレザバー層として使用可能な培養神経回路を形成するために必要となる HD-MEA の表面処理手法を確立することを目的とした．そして，培養神経回路の構造と機能の関係について解析した． 神経細胞のパターニングは，ポリジメチルシロキサンで作製した，厚さ約 100 µm の薄膜型マイクロ流路デバイス（マイクロ流路デバイス）を HD-MEA 表面に設置し，神経細胞の接着可能領域を物理的に制限することで実現した．高密度多点電極アレイ表面の微小構造によって回路構造が崩れるのを防ぐため，ハイドロゲルを用いてHD-MEA 表面とマイクロ流路デバイスの安定した接続を確立し，モジュール構造型ネットワークの作製精度を向上させた．この手法を用いて，1 辺 400 µm の正方形領域内で神経細胞を培養したランダムネットワークと，1辺 200 µmの正方形の領域 4つを，幅約 10 µm，長さ 200 µm のマイクロ流路を用いて隣接する正方形同士で接続したモジュール構造型ネットワークを作製した．その自発的活動を計測・解析したところ，神経回路にモジュール構造を持たせることによって神経活動の同期性が低下するという，カルシウムイメージングを用いた活動計測で得られていた結果と一致する結果が得られた．また，発火の時間タイミングと電極の位置関係を調べることで．同一モジュール内の電極においても 1 ms 以下の時間差を伴って発火が生じていることが明らかとなった．1 ms 以下の時間スケールの計測はカルシウムイメージングでは計測が困難であり，HD-MEA 技術と構造制御を組み合わせた本手法によって単一細胞レベルの活動伝搬の解析が可能になったと考えられる．本章の成果により，動的予測符号化モデルのレザバー層として活用可能な培養神経回路をHD-MEA 上に作製する手法を確立することができた．このような神経工学技術と最先端の MEA デバイスの組み合わせは，基礎神経科学や薬理学における in vitro システムの新しい応用の道を切り拓くと考えられる．  第３章 動的予測符号化モデルの実細胞実装に向けた計算機シミュレーション 動的予測符号化モデルの実細胞実装に向けて，細胞外電極から培養神経回路に対して信号を入力する際の最適な刺激変調方式を理解し，実験パラメータがタスク性能にどのように影響を及ぼすかを明らかにする必要がある．そのために本章では，培養神経回路と HD-MEA による電気刺激の in silico モデルを構築し，これらを用いて動的予測符号化モデルの実装を行った． 本モデルは入力層，入力変換層，レザバー層，出力層から成り，レザバー層では HD-MEA を用いて神経細胞の活動を精密に記録・刺激できると仮定した．培養神経細胞との対応をとるため，レザバー層の神経細胞のモデルにはスパイキングニューロンモデルの一つである leaky integrated-and-fire モデルを用い，シナプスモデルには二重指数関数型シナプスモデルを用いた．出力重みの更新は FORCE学習に基づく学習アルゴリズムを実装した．正弦波予測タスクを用い，2 種類の入力刺激変調方式（pulse amplitude modulation (PAM)方式と pulse density modulation (PDM)方式）の性能を比較した． シミュレーションの結果，PAM 方式，PDM 方式のどちらにおいても誤差フィードバックの強度 αが波形予測性能に与える影響が大きく，α = 1 のときに認識フェーズ・生成フェーズの波形予測性能のつり合いが取れることが分かった．また，刺激インターバルが波形予測性能に与える影響について，PAM 方式・PDM 方式の両方で，刺激インターバルが長くなると性能が悪化する傾向が見られた．ま  3 た，刺激インターバルが 10 ms から 100 ms の PDM 方式と刺激インターバルが 10 ms の PAM 方式の波形予測性能を比較すると PAM 方式の性能のほうが高かったことから，刺激インターバルが性能に対して重要な役割を果たしており，刺激間隔がある下限値以下では PAM 方式に基づく刺激の方が優れていることを表している．本章で得られた結果は，動的予測符号化モデルを培養神経回路に実装するための指針を提供し，神経回路を基盤とした新たな計算モデルの構築に貢献する．これにより，神経科学や人工知能の分野における応用が期待される．  第 4 章 動的予測符号化モデルの実細胞実装  本章では，第 2 章，第 3 章で得られた技術・知見を基に，HD-MEA 上の培養神経細胞回路に動的予測符号化モデルを実装した．HD-MEA を基盤としたフィードバック刺激実験系を構築し，正弦波予測タスクを動的予測符号化モデルに適用した．刺激生成には PAM 方式を採用し，出力重みの更新則として FORCE 学習を利用した学習アルゴリズムを実装した．構築した実験系全体の制御には Python を利用し，計測されたスパイク列からレザバー状態の算出や出力重みの更新などの高速な計算処理が必要な箇所は，C++で作成した関数を Python で呼び出す形で実装することで，フィードバック系における情報処理のリアルタイム性を向上させた．また，神経細胞を HD-MEA 上で構造制御せずに培養したランダムネットワークと，100 µm 四方の正方形 128 個をマイクロ流路で接続した構造を，マイクロ流体デバイスを用いてパターニングしたモジュール構造型ネットワークの構造の異なる 2 種類の神経回路を作製し，その波形予測タスクの性能を比較することで，構造の違いが予測性能に与える影響を評価した． まず，FORCE 学習の学習率や刺激後の活動記録時間がモデル性能に与える影響を評価し，波形予測タスクの実験に最適な学習率及び刺激後の活動記録時間を決定した．波形予測タスクの結果，モジュール構造型ネットワークがランダムネットワークよりも，認識フェーズにおいて高い予測精度を示し，生成フェーズにおいても入力波形に近い振動が見られた．また，自発活動と波形予測タスク中の神経回路の活動を比較すると，モジュール構造型ネットワークでは，神経回路全体の同期がほとんど見られず，多様な活動パターンが保たれていた．一方で，ランダムネットワークでは同期発火が支配的で，予測タスク中に活動の多様性が損なわれる傾向が確認された．この結果は，レザバー層の神経回路にモジュール構造を取り入れることの情報処理上の優位性を示している．本章で得られた結果は，神経回路を利用した情報処理における回路構造と機能の相互作用を，生物実験と数理モデルの突合を通じて解析できることを示しており，脳型情報処理モデルの設計における重要な結果である．  第 5 章 総括  本論文では，培養神経細胞回路を用いて動的予測符号化モデルの生物学的妥当性を検証するためにまず，HD-MEA 上に神経細胞をパターニングし，動的予測符号化モデルのレザバー層として使用可能な神経回路を作製するためのデバイス表面処理技術を検討した．また，動的予測符号化モデルの実細胞実装に向けて，HD-MEA 上の培養神経回路を想定した数理モデルを構築に取り組み，アナログ信号をパルス信号列に変換する方式として，PAM 方式と PDM 方式の２つの方式を比較した．そして，実際に HD-MEA 上の培養神経細胞回路をレザバー層とした動的予測符号化の実細胞モデルの構築に取り組み，レザバー層の神経回路の構造の違いが波形予測性能に与える影響を評価した． 本研究で構築した技術は，生体情報処理に関する数理モデルを検証し応用するための実細胞モデル系を提供するものである．この技術は，脳の情報処理メカニズムを，数理モデルを通じて理解するた  4 めの新たな視点を与えるものであり，また，脳の情報処理メカニズムに基づく新たな数理モデルの構築に貢献するものである．将来的には，大脳皮質の実細胞情報処理モデルに対してバイオアクチュエータのような外界に影響を与える機能を付加することで，ウェットウェアとも呼べるような「身体性」を持った培養細胞システムの開発につながる可能性があり，本研究の成果はこうした新たな可能性を創造するための有益な基盤技術としての発展が期待される．  東北大学大学院医工学研究科 別紙１ 論文審査結果の要旨及びその担当者  論文提出者氏名 佐藤有弥 論 文 題 目 人工神経細胞回路を基盤とする動的予測符号化モデルの実細胞実装に関する研究 論文審査担当者 （主査）教 授 平野 愛弓 教 授 吉信 達夫      教 授 新妻 邦泰 准教授 山本 英明 論 文 審 査 結 果 の 要 旨  哺乳類の大脳皮質における情報処理モデルとして提案されている動的予測符号化モデルは、大脳皮質が外界を予測し、その誤差を最小化することで学習するモデルであり、予測符号化モデルでは扱えなかった動的な入力信号に対する予測を、レザバー計算の枠組みを導入することで可能にした。その一方で、動的予測符号化モデルの生物学的な妥当性は検証されておらず、モデルと一対一の対応関係を規定したうえで、その妥当性を調べることができる実験系も確立されていなかった。本論文は、この課題を克服するために開発した高密度多点電極アレイ（HD-MEA）と培養神経回路の応用技術についてまとめたものであり、全編５章からなる。 第１章は序論であり、本研究の背景、目的及び構成を述べている。 第２章ではマイクロ流体デバイスを用いて HD-MEA 上に培養神経回路をパターニングし、動的予測符号化モデルのレザバー層として利用するためのデバイス表面処理技術を検討している。マイクロ流体デバイスの下面に神経突起が非特異的に伸張するという問題を、HD-MEA 表面の凹凸をハイドロゲルで埋めることで解決し、最小寸法が 10 μm以下のマイクロ流体デバイスで培養神経回路を安定にパターニングすることに成功した。これは、マイクロ流体デバイスの基板を従来の平坦なものから、凹凸構造を持つセンサやバイオマテリアルへと拡張する重要な成果である。  第３章では、動的予測符号化モデルの実細胞実装に向けて、HD-MEA 上の培養神経回路を想定した数理モデルを構築し、正弦波予測タスクを用いて性能評価することで、実際の実験で重要となるパラメータの探索を行っている。アナログ信号をパルス信号列に変調する方式として、パルス振幅変調方式とパルス密度変調方式の性能を比較した。その結果、いずれの方式においても刺激間隔を短くすることで性能が向上することと、最小の刺激間隔が同じ場合には前者の方式が優れた性能を示すことを明らかにした。本章の成果は、動的予測符号化モデルを培養神経回路に実装する際の重要な指針を提供するものであり、培養細胞を基盤とした新たな計算モデルの構築に貢献する。 第４章では、HD-MEA 上の培養神経回路に動的予測符号化モデルを実装し、その性能を評価している。予測誤差信号をリアルタイムで計算してフィードバックする独自の制御アルゴリズムを構築し、タスク中の神経回路のダイナミクスを解析した。その結果、通常、ランダムに相互結合する培養神経回路を、マイクロ流体デバイスを用いてモジュール構造型にパターニングすることにより信号予測性能が向上することを示し、脳神経回路におけるモジュール構造の有用性を示唆する知見を得た。これは、神経回路における構造と機能の相互作用を、生物実験と数理モデルとの突合を通じて解析できることを示す重要な成果である。 第５章は総括である。 以上要するに本論文は、生体情報処理に関する数理モデルを検証して応用するための実細胞モデル系を提供するものであり、医工学及び情報科学の発展に寄与するところが少なくない。 よって、本論文は博士（医工学）の学位論文として合格と認める。 

人工神経細胞回路を基盤とする動的予測符号化モデルの実細胞実装に関する研究

Tohoku University修士（環境科学）修士論文あるいは修士論文要旨 (Summary of Thesis(MR))thesi

渡辺, 優斗

火山岩地熱貯留層造成のためのCO2 水押破砕

加藤, 道代

神谷, 哲司

第二子出生前準備と家庭内調整に関する母親の語り

王, 彬澤

鉱山サイト別関与物質総量に基づく生態影響評価：中国の自動車産業における事例分析

鈴木, 麻生

（別紙様式５）                                       論 文 内 容 要 旨 (NO．1) 氏  名 鈴木 麻生 提出年  2024 年 学位論文の 題   目   N-O 結合の開裂を伴う触媒的[1,3]-窒素転位反応の開発とその反応中間体の利用       論 文 目 次  第１章 序論  第 2章 カチオン性銅触媒による N-O結合開裂を介した触媒的[1,3]-窒素転位反応の開発  第 3章 [1,3]-窒素転位反応によるαアミノシクロヘキサジエノンの合成とその誘導化に関する研究  第 4章 結論                  （別紙様式５）                                       第１章 序論 N-Oσ結合の開裂を伴う反応は、その低い結合解離エネルギー（BDE=55~65 kcal/mol）を推進力とし、含窒素化合物を合成する強力な手法である。特に、変換過程で酸素及び窒素官能基が保持される反応は、酸素・窒素置換基を有する化合物を原子効率的に合成できる。中でも N-O 結合開裂を伴う芳香環上の転位反応は、出発原料の全ての原子が生成物に組み込まれることから原子効率的に多置換アミノフェノール誘導体が合成できる。  当研究室では、アニリンの窒素上にアルコキシ基が置換した N-アルコキシアニリンに対し、カチオン性 NHC 銅触媒を作用させると、N-O 結合の開裂に続いてアルコキシ基がアニリンのオルト位に[1,3]-転位することを報告している。本手法では、医薬品や生理活性物質において重要な骨格であるオルトアミノフェノール誘導体を広い官能基許容性かつ位置選択性で構築できる。一方、メタ置換型のアニリンを基質に用いると、二つの位置異性体が必然的に生じる。  第 2章 カチオン性銅触媒による N-O結合開裂を介した触媒的[1,3]-窒素転位反応の開発 N-O 結合開裂を伴う窒素の[1,3]-転位反応は、前述の[1,3]-酸素転位反応と組み合わせて用いることで、アミノフェノールの相補的な合成法として期待できる。しかし[1,3]-窒素転位反応の先行研究は２例に限られており、それらは過剰量の金属ルイス酸が必要な点や、強い電子求引性置換基が置換している際に収率が低下する点で改善の余地が残されている。[1,3]-酸素転位では、カチオン性の NHC 銅触媒が N-O結合開裂において有効に働くことを実証しており、本[1,3]-窒素転位反応においても同様の触媒が N-O結合の開裂に有効に働くのではないかと考えた。そこで出発原料として O-アリールケトオキシムを用い、10 mol%の IPr 臭化銅と１当量の３フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を作用させると、[1,3]-窒素転位反応が進行し、望みのオルトアミノフェノール誘導体が最大 82%収率で得られることを見出した。本転位反応は従来の[1,3]-窒素転位反応よりも広い官能基許容性を有しており、位置選択的にオルトアミノフェノール誘導体を合成することができる。また本反応においてフェノール上の置換基とイミン上のアリール基上の置換基についてそれぞれハメット定数σと相対反応速度定数の相関を調べたところ、ρ値は共に負の値を取る結果となった。この結果は、本反応において N-O 結合が、基質上のフェノール部位とイミン部位から電子不足なカチオン性銅触媒に対する逆電子供与による酸化的付加によって開裂していると説明することができる。  第 3章 [1,3]-窒素転位反応によるαアミノシクロヘキサジエノンの合成とその誘導化に関する研究 αアミノシクロヘキサジエノンは生理活性物質や天然物に見られる骨格であり、多様な分子骨格や置換基を有するαアミノシクロヘキサジエノンの合成は、医薬品の開発において重要なトピックといえる。しかし、ベンゼン環が縮環したαアミノシクロヘキサジエノン誘導体の合成法は数多く報告されている一方、ベンゼン環が縮環していないαアミノシクロヘキサジエノン誘導体の合成については、基質上に用いることのできる置換基の種類の少なさや過剰量の反応剤が必要な点で改善の余地がある。第３章では第２章で開発した[1,3]-窒素転位反応を応用し、αアミノシクロヘキサジエノン誘導体の合成とその誘導化に取り組んだ。本[1,3]-窒素転位反応は置換基が置換したオルト位であっても問題なく反応が進行し、所望のαアミノシクロヘキサジエノン誘導体を高効率で合成することができることを見出した。またオルト位の置換基の種類は、メチル基のような電子供与性置換基だけでなく、クロロ基やブロモ基のよう（別紙様式５）                                       な電子求引性置換基に対しても適応が可能であり、系中発生させたαアミノシクロヘキサジエノン誘導体を求核剤とのマイケル付加反応やジエノファイルとの Diels-Alder 反応に施すことで、メタ位に置換基が導入された多置換オルトアミノフェノール誘導体やケトンとイミンが高度に官能基化された複雑な三次元分子へと誘導化できることを見出した。  第 4章 結論 本博士課程で私は、N-O 結合の開裂を伴う、芳香環上における[1,3]-窒素転位反応の開発とその反応機構の解明に取り組んだ。また本転位反応を、フェノールの脱芳香族化合物であるαアミノシクロヘキサジエノン誘導体の効率的発生法へと展開し、その反応中間体を利用したカスケード反応にも取り組んだ。本博士論文は N-O 結合の開裂を伴う触媒的[1,3]-窒素転位反応を起点とし、多置換オルトアミノフェノール誘導体や複雑な三次元分子を広い官能基許容性かつ位置選択的に合成した１例である。逆電子供与による N-O 結合の酸化的付加過程は、N-O 結合開裂を介する原子効率的な分子変換において鍵となるステップであり、この知見をもとに N-O 結合開裂を介する新たな分子変換反応が開発されることが期待される。  別 紙  論文審査の結果の要旨 N-O 結合の開裂を伴う反応は、その低い結合解離エネルギーを推進力とし、含窒素化合物を合成する強力な手法である。特に、変換過程で酸素及び窒素官能基が保持される反応は、酸素・窒素置換基を有する化合物を原子効率的に合成できる。中でも N-O 結合開裂を伴う芳香環上の転位反応は、出発原料の全ての原子が生成物に組み込まれることから原子効率的に多置換アミノフェノール誘導体が合成できる。  第２章では、N-O 結合開裂を伴う窒素の[1,3]-転位反応とその反応機構の解明を行った。基質として O-アリールケトオキシムに対し 10 mol%の IPrCuBr と１当量の BF3•OEt2 を作用させると、N-O 結合が開裂し窒素官能基が[1,3]-転位反応することを見出した。フェノール上とイミン上の置換基についてハメット定数σと相対反応速度定数の相関を調べたところ、ρ値は共に負の値であった。この結果は、本反応において N-O 結合が、基質上のフェノール部位とイミン部位から電子不足なカチオン性銅触媒に対する逆電子供与の酸化的付加により開裂していると説明できる。  第３章では第２章の[1,3]-窒素転位反応を応用し、αアミノシクロヘキサジエノンの合成とその誘導化を検討した。本[1,3]-転位反応は置換基が置換したオルト位であっても問題なく反応が進行し、生成物を高効率で合成できることを見出した。オルト位の置換基は、電子供与性置換基から電子求引性置換基まで適応が可能であり、系中発生させたαアミノシクロヘキサジエノンを求核剤とのマイケル付加反応やジエノファイルとの Diels-Alder 反応に施すことで、メタ位に置換基が導入された多置換オルトアミノフェノール誘導体やケトンとイミンが高度に官能基化された複雑な三次元分子へと誘導化できることを報告した。  本博士論文は N-O 結合の開裂を伴う触媒的[1,3]-窒素転位反応を起点とし、多置換オルトアミノフェノール誘導体や複雑な三次元分子を広い官能基許容性かつ位置選択的に合成した１例である。逆電子供与による N-O 結合の酸化的付加過程は、N-O 結合開裂を介する原子効率的な分子変換において鍵となるステップであり、この知見をもとに N-O 結合開裂を介する新たな分子変換反応が開発されることが期待される。これらの研究成果は、著者が自立して研究活動を行うために必要な高度な研究能力と学識を有していることを示している。従って鈴木麻生氏提出の博士論文は、博士（理学）の学位論文として合格と認める。        

N-O結合の開裂を伴う触媒的[1,3]-窒素転位反応の開発とその反応中間体の利用

山本, 洋椰

（別紙様式５）                                       論 文 内 容 要 旨 (NO．1) 氏  名 山本 洋椰 提出年 ２０２４年 学位論文の 題   目 高速自走時のアクティブブラウン粒子系の運動性誘起相分離        論 文 目 次 第1章 イントロダクション 1.1 研究の背景 1.2 BP と ABP の数学的なモデル 1.3 分布関数 1.4 密度に依存する自己推進の速さの平均値 1.5 1 次元 Run-and-Tumble Particles 1.6 MIPS の概要 1.7 クラスターサイズ Lc 1.8 ヘキサティックオーダーパラメータ 1.9 MIPS の起こりうる条件を議論した先行研究 1.10 本研究の目的と本論文の構成 第2章 計算手法 2.1 ソフトウェアとコンピュータのスペック 2.2 ABPs の時間発展方程式の積分 2.3 BPs の時間発展方程式の積分 2.4 初期条件とパラメータ 2.5 シミュレーション時間と計算コスト 第3章 MIPS の臨界点の推定方法 3.1 イジングモデルの臨界点の推定方法 3.2 LJ 流体の臨界点の推定方法 3.3 MIPS の臨界点の推定方法と推定結果 第4章 最大クラスターと最大クラスターの表面 4.1 最大クラスター 4.2 ボロノイ法による分布関数の測定 4.3 最大クラスターの表面 第5章 凝縮相の粒子数が最大となる速さ v0 （別紙様式５）                                       5.1 MIPS の起こる条件 5.2 MIPS の抑制と希薄相の体積分率が最小となる v*の存在 5.3 MIPS の相図 5.4 希薄相と凝縮相の密度の平均値 5.5 Pp(ρp)のピーク位置 5.6 最大クラスターの内部の MSD 5.7 静的構造因子 5.8 v*についてのまとめ 第6章 密度に依存する自己推進の速さの平均値 v の詳細 6.1 v の局所密度近似 6.2 先行研究による v の関数形 6.3 v の測定方法 6.4 v の測定結果 6.5 v の測定結果の説明や考察と本研究における v の関数形の予想 第7章 v*の存在を反映したスピノーダル曲線 7.1 ABPs に対する分布関数の時間発展方程式の導出 7.2 ψの時間は天方程式の近似と自由エネルギーの導出 7.3 スピノーダル曲線 第8章 まとめと今後の展望 参考文献  自ら運動する物体はアクティブマターと呼ばれ、近年盛んに研究されている物理系である。アクティブマターは、構成要素の各々がエネルギーを消費し運動を行っているため非平衡の系となる。アクティブマターの例としては動物、細菌、自動車などが挙げられ、様々な長さや時間のスケールが対象となる。アクティブマターの運動のうち、一定方向への推進は自己推進と呼ばれる。自己推進を行う粒子(自己推進粒子系)の簡単な数理モデルとして、Active Brownian Particles(ABPs)と呼ばれるモデルが存在する。コンピューターシミュレーションを用いたこれまでの研究により、系の面積分率と ABPs の自己推進の速さが大きい場合に、系が自発的に希薄相と凝縮相に相分離することが報告されており、Motility-Induced Phase Separation(MIPS)と呼ばれている。MIPS は自己推進と粒子間相互作用の組み合わせにより生じる現象であり、粒子間相互作用が斥力のみの場合でも生じる。また、ABPs は非平衡の系であるにもかかわらず、MIPS を平衡統計力学の枠組みで定性的に説明できることがこれまでの研究で報告されていた。MIPS において、面積分率と自己推進の速さが MIPS が生じる条件を満たしている場合に、自己推進の速さをさらに大きくすると MIPS が生じなくなる現象(MIPS のリエントラント性)が確認されている。MIPS のリエントラント性の存在は先行研究においても予想されていたが、ほとんど注目されていなかった。本研究では MIPS のリエントラント性を平衡統計力学の枠組み内で説明することを目的とし、MIPS の生じる条件の解明することを目的として研究を行った。本研究により、MIPS のリエントラント性が自己推進の速さを大きくした場合に、MIPS により生じた凝縮相が融解に起因すること、そして、MIPS のリエントラント性が平衡統計力学の枠組み内で定性的に説明できることが確認された。 別 紙  論文審査の結果の要旨  個々の要素が推進機構を持って自発的に運動する物質群はアクティブマターとよばれる。微生物の群れや自走コロイド粒子などに代表されるアクティブマターの集団運動は、統計物理学の研究対象として関心を集めている。その基本的なモデルの一つとして、ブラウン粒子に自己推進機構を加えたアクティブブラウン粒子がある。これはクインケローラーとよばれる自走コロイド粒子や走化性バクテリアに関連したモデルであり、粒子が自発的に集積して高密度のクラスターを形成する運動性誘起相分離が起きることが知られている。 山本洋椰氏提出の博士論文は、アクティブブラウン粒子系の集団運動を数値的、理論的に解析したものである。特に、自走速度が高い領域で運動性誘起相分離が消失するリエントランスの可能性に着目して相挙動の解析を行った。リエントランスが生じることは、粒子が慣性を持つ場合やポテンシャルが上限値を持つ場合に知られていたが、山本氏の研究はより一般的な斥力ポテンシャルに対してリエントランスが生じる可能性を探索したものである。 論文では第１に、ボロノイ分割を用いた局所的な数密度の測定により、希薄相および凝縮相における粒子数密度を求め、自走速度と体積分率をパラメータとする相図を作成した。自走速度の高い領域で希薄相の数密度は極小となったのち増加に転じること、すなわちリエントランスが生じることが示された。第２に、凝縮相にある粒子に対して平均２乗変位を測定し、平均２乗変位がプラトー的な挙動を示すこと、および自走速度が高い領域ではプラトーが見られにくくなることを示した。これは、凝縮相の内部の粒子の運動が流動的になり、凝縮相が融解することでリエントランスが生じることを示唆する結果である。第３に、粒子の速度を局所密度の関数として測定し、先行理論の有効自由エネルギーと組み合わせることで、スピノーダル分解の起きるパラメータ領域を特定した。その結果、スピノーダル線もリエントランスを示すことが確認された。 これらの成果は、高速領域でのアクティブブラウン粒子系の相挙動を解明したものであり、統計物理学における基礎研究として有用かつ価値のあるものであると認められる。これは申請者が自立して研究活動を行うに必要な高度の研究能力と学識を有していることを示している。したがって、山本洋椰氏提出の博士論文は、博士（理学）の学位論文として合格と認める。 

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